Arrayed CRISPR/Cas9 Loss-Of-Function Screen in a Neuronal Model of Adaptor Protein Complex 4 Deficiency Identifies Modulators of ATG9A Trafficking
Rattachement africain : us, de, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
SUMMARY Biallelic loss-of-function variants in the adaptor protein complex 4 (AP-4) disrupt trafficking of transmembrane proteins at the trans -Golgi network, including the autophagy-related protein 9A (ATG9A), leading to childhood-onset hereditary spastic paraplegia (AP-4-HSP). AP-4-HSP is characterized by features of both a neurodevelopmental and degenerative neurological disease. To investigate the molecular mechanisms underlying AP-4-HSP and identify potential therapeutic targets, we conducted an arrayed CRISPR/Cas9 loss-of-function screen of 8,478 genes, targeting the ‘druggable genome’, in a human neuronal model of AP-4 deficiency. Through this phenotypic screen and subsequent experiments, key modulators of ATG9A trafficking were identified, and complementary pathway analyses provided insights into the regulatory landscape of ATG9A transport. Knockdown of ANPEP and NPM1 enhanced ATG9A availability outside the trans -Golgi network, suggesting they regulate ATG9A localization. These findings deepen our understanding of ATG9A trafficking in the context of AP-4 deficiency and offer a framework for the development of targeted interventions for AP-4-HSP.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Arrayed CRISPR/Cas9 Loss-Of-Function Screen in a Neuronal Model of Adaptor Protein Complex 4 Deficiency Identifies Modulators of ATG9A Trafficking
- Date Crossref
- 23/02/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Boston Children's Hospital Department of Neurology and F.M. Kirby Neurobiology Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Heidelberg University Department of Functional Neuroanatomy pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Boston Children's Museum pays non établi dans la noticeInstitution
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German Center for Neurodegenerative Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Heidelberg pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Manchester Academic Health Science Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Manchester pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Max Planck Institute of Biochemistry Department of Proteomics and Signal Transduction pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratory for Axon Growth and Regeneration pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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School of Biological Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Harvard Medical School pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Neurology and F.M. Kirby Neurobiology Center — Boston Children's Hospital, Department of Functional Neuroanatomy — Heidelberg University et Boston Children's Museum, avec 9 autres affiliations.
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