A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma
Rattachement africain : us, se. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Inhibitors of murine double minute homolog 2 (MDM2) represent a promising therapeutic approach for the treatment of TP53 wild-type glioblastomas (GBMs), reactivating p53 signaling to induce cancer cell death. We conducted a surgical window-of-opportunity trial (NCT03107780) of the MDM2 inhibitor navtemadlin (KRT-232) in 21 patients with TP53 wild-type recurrent GBM to determine achievable drug concentrations within tumor tissues and biological mechanisms of response and resistance. Participants received navtemadlin at 120 mg ( n = 10) or 240 mg ( n = 11) for 2 days before surgical resection and after surgery until progression or unacceptable toxicity. Both 120 and 240 mg daily dosing achieved a pharmacodynamic impact, but median progression-free survival was 3.1 months. DNA sequencing of three recurrent tumors revealed an absence of TP53 -inactivating mutations, indicating alternative mechanisms of resistance. To understand the mechanisms of response and resistance associated with navtemadlin, we conducted functional and spatial analyses of human tissue and patient-derived GBM neurosphere models. Navtemadlin induced partial tumor cell death as monotherapy, and combination with temozolomide enhanced apoptosis in GBM neurospheres while sparing normal bone marrow cells in vitro. We also observed up-regulation of oligodendrocyte differentiation genes with navtemadlin treatment and enrichment of oligodendrocyte transcription factor 2 (OLIG2)–positive cells at relapse, suggesting an unexplored mechanism of navtemadlin tolerance in GBM. Overall, these results indicated that clinically achievable doses of navtemadlin exert pharmacodynamic effects on GBM and suggest that combined treatment with temozolomide may be a route to more durable survival benefits.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma
- Date Crossref
- 19/02/2025
- Éditeur
- American Association for the Advancement of Science (AAAS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Broad Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Uppsala University Department of Immunology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Dana-Farber Cancer Institute Department of Cancer Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Brigham and Women's Hospital Department of Neurology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Johns Hopkins University Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Pittsburgh Department of Biomedical Informatics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for Systems Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Sahlgrenska University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Gothenburg Department of Medical Radiation Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pennsylvania pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Broad Institute, Department of Immunology — Uppsala University et Harvard University, avec 9 autres affiliations.
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