Repurposing of the RIPK1 selective benzo[1,4]oxazepin-4-one scaffold for the development of a type-III LIMK1/2 inhibitor
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Abstract Benzoxazepinones have been extensively studied as exclusively selective RIP kinase 1 inhibitors. This scaffold binds as a type-III inhibitor targeting the αC-out/DFG-out conformation. This inactive conformation results in a large expansion of the kinase back pocket, a conformation that has also been reported for LIM kinases. Scaffold hopping is common in the design of orthosteric kinase inhibitors, but has not been explored in the design of allosteric inhibitors, mainly due to the typically exclusive selectivity of type III inhibitors. Here, we hypothesized that the shared structural properties of LIMKs and RIPKs could lead to novel type III LIMK inhibitors using the benzoxazepinone scaffold. We report the discovery of a novel LIMK1/2 inhibitor that relies on this scaffold-based approach. The discovered compound 10 showed low nanomolar potency on LIMK1/2 and exceptional selectivity, as confirmed by a comprehensive selectivity panel with residual RIPK activity as the only off-target. The study provides one of the few examples for scaffold hopping for type-III inhibitors which are usually associated with exclusive target selectivity. Table of contents (TOC) graphics
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Repurposing of the RIPK1 selective benzo[1,4]oxazepin-4-one scaffold for the development of a type-III LIMK1/2 inhibitor
- Date Crossref
- 03/02/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Goethe University Frankfurt Institute for Experimental Pediatric Hematology and Oncology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johannes Gutenberg University Mainz pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Transfusion Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Takeda (Japan) pays non établi dans la noticeEntreprise
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German Cancer Research Center German Cancer Consortium (DKTK) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Heidelberg University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Frankfurt Cancer Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz Research Center for Immunotherapy (FZI) pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Johann Wolfgang Goethe-University Institute for Pharmaceutical Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johannes Gutenberg University Medical Center Institute of Transfusion Medicine – Transfusion Centre pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Takeda Pharmaceutical Company Limited Research pays non établi dans la noticeEntreprise
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Enzymlogic pays non établi dans la noticeInstitution
Institute for Experimental Pediatric Hematology and Oncology — Goethe University Frankfurt, Johannes Gutenberg University Mainz et Institute for Transfusion Medicine, avec 9 autres affiliations.
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