Allosteric Modulation of Pathological Ataxin-3 Aggregation: A Path to Spinocerebellar Ataxia Type-3 Therapies
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Le résumé fourni par la source
Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is a rare inherited neurodegenerative disease caused by the expansion of a polyglutamine repeat in the protease ataxin-3 (Atx3). Despite extensive knowledge of the downstream pathophysiology, no disease-modifying therapies are currently available to halt disease progression. The accumulation of protein inclusions enriched in the polyQ-expanded Atx3 in neurons suggests that inhibiting its self-assembly may yield targeted therapeutic approaches. Here it is shown that a supramolecular tweezer, CLR01, binds to a lysine residue on a positively charged surface patch of the Atx3 catalytic Josephin domain. At this site, the binding of CLR01 decreases the conformational fluctuations of the distal flexible hairpin. This results in reduced exposure of the nearby aggregation-prone region, which overlaps with the substrate ubiquitin binding site and primes Atx3 self-assembly, ultimately delaying Atx3 amyloid fibril formation and reducing the secondary nucleation rate, a process linked to fibril proliferation and toxicity. These effects translate into the reversal of synapse loss in a SCA3 cultured cortical neuron model, an improved locomotor function in a C. elegans SCA3 model, and a delay in disease onset, accompanied by reduced severity of motor symptoms in a SCA3 mouse model. This study provides critical insights into Atx3 self-assembly, revealing a novel allosteric site for designing CLR01-inspired therapies targeting pathological aggregation pathways while sparing essential functional sites. These findings emphasize that targeting allosteric sites in amyloid-forming proteins may offer unique opportunities to develop safe therapeutic strategies for various protein misfolding disorders.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Allosteric Modulation of Pathological Ataxin-3 Aggregation: A Path to Spinocerebellar Ataxia Type-3 Therapies
- Date Crossref
- 24/01/2025
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universidade do Porto i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Minho pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Coimbra Center for Neuroscience and Cell Biology (CNC-UC) & Center for Innovative Biomedicine and Biotechnology (CIBB) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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TU Dortmund University Department of Biochemical and Chemical Engineering pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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King's College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of California Department of Chemistry and Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Duisburg-Essen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Porto University Institute for Molecular and Cellular Biology (IBMC) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Porto Institute for Research and Innovation in Health (i3S) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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PT Government Associate Laboratory ICVS/3B’s pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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School of Medicine Life and Health Sciences Research Institute (ICVS) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde — Universidade do Porto et University of Minho, avec 9 autres affiliations.
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