Diversité de la 2'-O-ribose méthylation des ARN ribosomiques dans les cancers : développement d'outils et méthodes d'analyses

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Le ribosome est une macromolécule cellulaire composé de 80 protéines ribosomiques (RP) et de 4 Acide Ribonucléique ribosomique (ARNr). Le ribosome joue un rôle essentiel dans la cellule : il traduit les ARN messagers (ARNm) en protéines. Pendant longtemps, le ribosome a été vu comme une macromolécule non-spécialisée, homogène et jouant un rôle passif dans la synthèse des protéines. Cependant, des études récentes indiquent que les ribosomes montrent une hétérogénéité de composition en fonction des conditions physio-pathologiques avec des activités traductionnelles distinctes. Ainsi, les ribosomes semblent être des acteurs directs de la régulation traductionnelle. L’hétérogénéité de composition du ribosome a été observé pour les deux éléments qui le constitue : les RP et les ARNr. L’activité catalytique des ribosomes est essentiellement portée par les ARNr qui portent des modifications chimiques, incluant environ 110 méthylations de ribose (2’Ome) et 95 pseudouridilations. L’équipe « Ribosome, Traduction et Cancer » a démontré pour la première fois dans des lignées cellulaires que la 2’Ome des ARNr est altérée à certains sites seulement au cours de l’initiation tumorale mammaire et que cette altération site-spécifique affecte directement la traduction de certains ARNm codant pour des oncogènes. Par ailleurs, dans les tumeurs mammaires, l'expression de la fibrillarine (FBL), la méthyltransférase catalysant la 2’Ome des ARNr, est altérée et représente un marqueur indépendant de mauvais pronostic. Ces données suggèrent que la 2'Ome des ARNr est altérée dans les cancers et induit une dérégulation de la traduction favorisant la tumorigenèse et la progression de la maladie. Cependant, ces observations reposent sur des preuves indirectes ou provenant principalement de modèles cellulaires. Aujourd'hui, il reste à établir que la 2'Ome des ARNr varie dans les cancers et à caractériser leur association avec des caractéristiques biologiques et cliniques particulières afin de comprendre leur rôle en cancérologie.Nous avons utilisé la technologie innovante de RiboMethSeq afin d’analyser le taux de 2’Ome de l’ensemble des sites méthylés de l’ARNr en un seul séquençage dans deux cancers modèles : les cancers du sein et les gliomes. Grâce aux améliorations méthodologiques et bioinformatiques que nous avons apporté au RiboMethSeq, nous montrons pour la première fois que chez l’Homme et plus particulièrement dans les cancers, il existe une variabilité du niveau de 2’Ome au sein d’une tumeur (variabilité intra-tumorale : toutes les molécules d’ARNr ne sont pas méthylées) mais aussi entre les tumeurs (variabilité inter-patient). La variabilité de la 2’Ome n’est pas aléatoire, mais se fait sur un nombre restreint de sites avec seulement 40 % des sites qui présentent une forte variabilité inter-patients. Par ailleurs, nous avons identifié des sites dont le niveau de méthylation est significativement différent entre les caractéristiques biologiques et cliniques des cancers, comme le sous-type ou le grade tumoral. Parmi ces sites, certains sont communs à tous les types de cancer analysés (gliomes et sein) et d’autres sont spécifiques à un type de cancer. Dans l’ensemble, nos résultats démontrent pour la première fois que la 2’Ome des ARNr varie dans les cancers. De plus, la 2’Ome des ARNr est une couche supplémentaire reflétant l’hétérogénéité des cancers. Ces résultats ouvrent la voie à l’utilisation du ribosome comme bimarqueur, utile pour le diagnostic et la classification moléculaire des cancers, ainsi que comme potentiel cible thérapeutique. Les outils méthodologiques et bioinformatiques dédiés au RiboMethSeq développés sous forme de pipeline nextflow et package R seront diffusés au sein de la communauté scientifique et faciliterons l’analyse de la 2’Ome des ARNr.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.