Interleukin-6 as a prognostic marker in acute kidney injury and its klotho-dependent regulation

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In acute kidney injury (AKI), a strong inflammatory component is activated in response to the renal damage, and one of the main mediators behind this process is the pro-inflammatory interleukin 6 or IL-6. Beside to this phenomenon, there are also alterations in different components of mineral metabolism, such as those dependent on fibroblast growth factor (FGF)23 and the anti-ageing cofactor klotho. The aim of this work was to explore the association between renal function and systemic levels of IL-6, as well as FGF23 and klotho in the early stages of AKI, analysing the predictive capacity of IL-6 in early mortality associated with AKI. Plasma levels of IL-6, klotho and FGF23 were analysed in samples from 28 patients with AKI and related to renal function on hospital admission, and after 24 and 72 h. In addition, the predictive capacity of IL-6 on AKI-associated mortality was analysed at the three study time points. In an experimental nephrotoxic -AKI mouse model, systemic IL-6 and FGF23 values were also analysed 24 and 72 h after induction of kidney damage, as well as in mice overexpressing the anti-ageing protein, klotho. Systemic IL-6 levels increased in AKI patients, especially in hospital admission time, and decreased in parallel with improving renal function. At the same time as IL-6 values increased, there was an increase in FGF23 and a decrease in klotho levels, with a significant and positive correlation between IL-6 and FGF23 levels. In addition, we obtained that systemic IL-6 levels were a good predictor of mortality in these patients, with an area under the curve equal to one at 72 h after AKI. In the experimental mouse AKI model, we also observed an increase in plasma levels in both IL-6 and FGF23 after 24 h of kidney damage. Nevertheless, in transgenic mice overexpressing klotho, there was no such increase in any of them. There is an association between renal damage and increased levels of IL-6 and FGF23 in patients with AKI, especially on hospital admission time. Moreover, IL-6 levels are able to predict mortality in these patients, being a promising prognostic biomarker at any study time with a strong prediction at 72 h after patient admission. Maintaining adequate klotho levels could prevent the IL-6 mediated inflammatory response and therefore also reduce the degree and severity of renal damage after AKI. En un fracaso renal agudo (FRA) se activa un fuerte componente inflamatorio como respuesta al daño renal, y uno de los principales mediadores de este proceso es la interleuquina pro-inflamatoria 6 o IL-6. A su vez, ligado a este fenómeno también se producen alteraciones en los distintos componentes del metabolismo mineral como son aquellos dependientes del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF)23 y el cofactor anti-envejecimiento klotho. El objetivo de este trabajo fue explorar la asociación entre la función renal y los niveles sistémicos tanto de IL-6, así como de FGF23 y klotho, en las etapas tempranas de un FRA, analizando la capacidad predictora de IL-6 en la mortalidad temprana asociada al FRA. Se analizaron los niveles plasmáticos de IL-6, klotho y FGF23 en muestras procedentes de 28 pacientes con FRA, y se relacionaron con la función renal en el momento del ingreso hospitalario, y después de 24 y 72 horas. Además, se analizó la capacidad predictora de IL-6 sobre la mortalidad asociada al FRA en los tres tiempos del estudio. En un modelo experimental de FRA nefrotóxico en ratón, se analizaron también los valores sistémicos de IL-6 y FGF23 tras las 24 y 72 horas desde la inducción del daño renal, así como en ratones que sobreexpresan la proteína anti-envejecimiento, klotho. Los niveles de IL-6 aumentaron en los pacientes con FRA, especialmente en el momento del ingreso hospitalario, y fueron disminuyendo en paralelo a la mejora de la función renal. Al mismo tiempo que el aumento de IL-6, se produjo el incremento sistémico de FGF23 y el descenso de klotho, existiendo una correlación significativa y positiva entre los niveles de IL-6 y FGF23. Además, obtuvimos que los niveles sistémicos de IL-6 son un buen predictor de la mortalidad en los pacientes, con un área bajo la curva igual a uno tras las 72 horas desde el diagnóstico de FRA. En el modelo de FRA experimental en ratón, observamos también un incremento en los niveles plasmáticos tanto de IL-6 como de FGF23, tras las 24 horas del daño renal. Sin embargo, en los ratones transgénicos con sobreexpresión de klotho, no se produjo tal incremento en ninguna de ellas. Existe una asociación entre el daño renal, el incremento de la IL-6 y de FGF23 en pacientes con FRA, especialmente en el momento del diagnóstico. Además, los niveles elevados de IL-6 predicen la mortalidad de estos pacientes a corto y medio plazo, considerándose un buen biomarcador pronóstico con una predicción total tras las 72 horas desde el diagnóstico del FRA. Mantener unos niveles adecuados de klotho podría prevenir la respuesta inflamatoria mediada por la IL-6 y por lo tanto también aminorar el grado y severidad del daño renal tras un FRA.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.