Skipping of Exon 20 in EP300 : A Novel Variant Linked to Rubinstein–Taybi Syndrome With Atypical and Severe Clinical Manifestations
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Le résumé fourni par la source
Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) is a rare autosomal dominant neurodevelopmental disorder linked to haploinsufficiency of CREBBP (RSTS1) and EP300 (RSTS2) genes. Characteristic features often include distinctive facial traits, broad thumbs and toes, short stature, and various degrees of intellectual disability. The clinical presentation of RSTS is notably variable, making it challenging to establish a clear genotype-phenotype correlation, except for specific variants which cause the allelic Menke-Hennekam syndrome. Trio exome analysis, data collection via networking and GeneMatcher platforms, transcript processing analysis, and DNA methylation profiling were performed. We identified two unrelated patients with de novo variants in EP300 (NM_001429.4: c.3671+5G>C; c.3671+5_3671+8delGTAA) predicted to cause in-frame exon 20 skipping, confirmed in one patient. In silico 3D protein modeling suggested that exon 20 deletion (comprising 27 amino acids) likely alters the structural conformation between the RING_CBP-p300 and HAT-KAT11 domains. Clinically, both patients displayed severe RSTS2-like clinical features, including autism spectrum disorder, speech delay, hearing loss, microcephaly, developmental delay, and intellectual disability, alongside ocular, respiratory, and cardiovascular abnormalities. Additionally, one patient developed early-onset colorectal cancer. DNA methylation profiling in Subject #1 confirmed RSTS but did not align with the specific episignatures for RSTS1 or RSTS2. We propose that skipping of exon 20 in EP300 is associated with a distinct form of Rubinstein-Taybi syndrome featuring clinical characteristics not fully aligning with RSTS1 or RSTS2. Our findings increase the understanding of RSTS genetic and molecular basis and stress the need for further research to establish definitive genotype-phenotype correlations.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Skipping of Exon 20 in <i>EP300</i> : A Novel Variant Linked to Rubinstein–Taybi Syndrome With Atypical and Severe Clinical Manifestations
- Date Crossref
- 27/11/2024
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Institute of Oncology Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Università della Svizzera italiana pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Turin Department of Neurosciences Rita Levi-Montalcini pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Azienda Ospedaliera Citta' della Salute e della Scienza di Torino pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Croce e Carle Cuneo pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Milan Department of Clinical Sciences and Community Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Endocrinology Unit pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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London Health Sciences Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Western University Department of Pathology and Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Istituto Superiore di Sanità pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Allen Institute for Brain Science pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Child Health and Development Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
Institute of Oncology Research, Università della Svizzera italiana et Department of Neurosciences Rita Levi-Montalcini — University of Turin, avec 9 autres affiliations.
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