Loss of DOT1L disrupts neuronal transcription, behavior, and leads to a neurodevelopmental disorder
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Abstract Individuals with monoallelic gain-of-function variants in the histone lysine methyltransferase DOT1L display global developmental delay and varying congenital anomalies. However, the impact of monoallelic loss of DOT1L remains unclear. Here, we sought to define the effects of partial DOT1L loss by applying bulk and single-nucleus RNA-sequencing, ChIP-sequencing, imaging, multielectrode array recordings, and behavioral analysis of zebrafish and multiple mouse models. We present a cohort of 16 individuals (12 females, 4 males) with neurodevelopmental disorders and monoallelic DOT1L variants, including a frameshift deletion, an in-frame deletion, a nonsense, and missense variants clustered in the catalytic domain. We demonstrate that specific variants cause loss of methyltransferase activity. In primary cortical neurons, Dot1l knockdown disrupts transcription of synaptic genes, neuron branching, expression of a synaptic protein, and neuronal activity. Further in the cortex of heterozygous Dot1l mice, Dot1l loss causes sex-specific transcriptional responses and H3K79me2 depletion, including within down-regulated genes. Lastly using both zebrafish and mouse models, we found behavioral disruptions that include developmental deficits and sex-specific social behavioral changes. Overall, we define how DOT1L loss leads to neurological dysfunction by demonstrating that partial Dot1l loss impacts neuronal transcription, neuron morphology, and behavior across multiple models and systems.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Loss of DOT1L disrupts neuronal transcription, behavior, and leads to a neurodevelopmental disorder
- Date Crossref
- 02/11/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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California University of Pennsylvania Department of Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pennsylvania pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Toronto Department of Molecular Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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New York University Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Chile pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad del Desarrollo pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Clínica Alemana pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Department of Genetics — California University of Pennsylvania, University of Pennsylvania et Department of Molecular Genetics — University of Toronto, avec 9 autres affiliations.
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