Impaired maturation of wild-type superoxide dismutase 1 associated with neurodegeneration in Parkinson disease brain and a novel murine model
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Abstract Atypical wild-type superoxide dismutase 1 (SOD1) protein misfolding and deposition occurs specifically within the degenerating substantia nigra pars compacta (SNc) in Parkinson disease. Mechanisms driving the formation of this pathology and relationship with SNc dopamine neuron health, are yet to be fully understood. We applied proteomic mass spectrometry and synchrotron-based biometal quantification to post-mortem brain tissues from the SNc of Parkinson disease patients and age-matched controls to uncover key factors underlying the formation of wild-type SOD1 pathology in this disorder. We then engineered brain copper deficiency and upregulated SOD1 protein levels in a novel mouse strain, termed the SOCK mouse, to verify their involvement in the development of Parkinson-like wild-type SOD1 pathology and their impact on dopamine neuron health. Soluble SOD1 protein in the degenerating Parkinson disease SNc exhibited altered post-translational modifications, which may underlie changes to the enzymatic activity and aggregation of the protein in this region. These include decreased copper binding, dysregulation of physiological glycosylation, and atypical oxidation and glycation of key SOD1 amino acid residues. We demonstrated that the biochemical profile introduced in SOCK mice promotes the same post-translational modifications and the development of Parkinson-like wild-type SOD1 pathology in the midbrain and cortex. This pathology accumulates progressively with age and is accompanied by nigrostriatal degeneration and dysfunction, which occur in the absence of α-synuclein deposition. These mice do not exhibit weight loss nor spinal cord motor neuron degeneration, distinguishing them from transgenic mutant SOD1 mouse models. This study provides the first in vivo evidence that mismetallation and altered post-translational modifications precipitates wild-type SOD1 misfolding, dysfunction and deposition in the Parkinson disease brain, which may contribute to SNc dopamine neuron degeneration. Our data position this pathology as a novel drug target for this disorder, with a particular focus on therapies capable of correcting alterations to SOD1 post-translational modifications.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Impaired maturation of wild-type superoxide dismutase 1 associated with neurodegeneration in Parkinson disease brain and a novel murine model
- Date Crossref
- 31/10/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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The University of Sydney Sydney Microscopy and Microanalysis pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UNSW Sydney pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Neuroscience Research Australia pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The University of Melbourne pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sydney Microscopy & Microanalysis pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université de Bordeaux pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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École Nationale Supérieure des Sciences Agronomiques de Bordeaux-Aquitaine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Laboratoire de Physique des deux infinis Bordeaux pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Deutsches Elektronen-Synchrotron DESY pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Macquarie University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Technology Sydney pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Sydney Microscopy and Microanalysis — The University of Sydney, UNSW Sydney et Neuroscience Research Australia, avec 9 autres affiliations.
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