Discovery and Total Synthesis of Anhydrotuberosin as a STING Antagonist for Treating Autoimmune Diseases
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Abstract Excessive activation of the stimulator of the interferon gene (STING) pathway has been identified as a significant contributor to various autoimmune diseases, such as STING‐associated vasculopathy with infantile‐onset (SAVI) and inflammatory bowel disease (IBD). However, discovering effective STING antagonists for treating STING‐mediated autoimmune disorders remains challenging. Herein, we identified the natural product anhydrotuberosin (ATS) as a potent STING antagonist by a high‐throughput chemical screen and follow‐up biological validations. However, the limited supply from natural product isolation impeded the pharmacological evaluations of ATS. Accordingly, we developed a concise and scalable total synthesis of ATS in 6 steps. Enabled by total synthesis, we further extensively investigated ATS's mode of action and evaluated its therapeutic potential. Remarkably, ATS inhibits STING signaling in PBMCs derived from three SAVI patients. ATS showed decent pharmacokinetic parameters and strongly alleviated tissue inflammation in DSS‐induced IBD colitis and Trex1‐/‐ autoimmune animal models with low toxicity. Collectively, this research lays the foundation for developing novel STING antagonists as an effective therapy for autoinflammatory and autoimmune diseases.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Discovery and Total Synthesis of Anhydrotuberosin as a STING Antagonist for Treating Autoimmune Diseases
- Date Crossref
- 21/11/2024
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Peking University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Beijing National Laboratory for Molecular Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Center for Life Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Key Laboratory of Bioorganic Chemistry and Molecular Engineering pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Jiangsu Industry Technology Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Capital Medical University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Beijing Children’s Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Shenzhen Bay Laboratory pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Ltd. Jiangsu 215500 China Jiangsu JITRI Molecular Engineering Inst. Co. pays non établi dans la noticeEntreprise
Peking University, Beijing National Laboratory for Molecular Sciences et Center for Life Sciences, avec 6 autres affiliations.
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