Deleterious ZNRF3 germline variants cause neurodevelopmental disorders with mirror brain phenotypes via domain-specific effects on Wnt/β-catenin signaling
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Le résumé fourni par la source
Zinc and RING finger 3 (ZNRF3) is a negative-feedback regulator of Wnt/β-catenin signaling, which plays an important role in human brain development. Although somatically frequently mutated in cancer, germline variants in ZNRF3 have not been established as causative for neurodevelopmental disorders (NDDs). We identified 12 individuals with ZNRF3 variants and various phenotypes via GeneMatcher/Decipher and evaluated genotype-phenotype correlation. We performed structural modeling and representative deleterious and control variants were assessed using in vitro transcriptional reporter assays with and without Wnt-ligand Wnt3a and/or Wnt-potentiator R-spondin (RSPO). Eight individuals harbored de novo missense variants and presented with NDD. We found missense variants associated with macrocephalic NDD to cluster in the RING ligase domain. Structural modeling predicted disruption of the ubiquitin ligase function likely compromising Wnt receptor turnover. Accordingly, the functional assays showed enhanced Wnt/β-catenin signaling for these variants in a dominant negative manner. Contrarily, an individual with microcephalic NDD harbored a missense variant in the RSPO-binding domain predicted to disrupt binding affinity to RSPO and showed attenuated Wnt/β-catenin signaling in the same assays. Additionally, four individuals harbored de novo truncating or de novo or inherited large in-frame deletion variants with non-NDD phenotypes, including heart, adrenal, or nephrotic problems. In contrast to NDD-associated missense variants, the effects on Wnt/β-catenin signaling were comparable between the truncating variant and the empty vector and between benign variants and the wild type. In summary, we provide evidence for mirror brain size phenotypes caused by distinct pathomechanisms in Wnt/β-catenin signaling through protein domain-specific deleterious ZNRF3 germline missense variants.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Deleterious ZNRF3 germline variants cause neurodevelopmental disorders with mirror brain phenotypes via domain-specific effects on Wnt/β-catenin signaling
- Date Crossref
- 01/09/2024
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Zurich Institute of Medical Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Greenwich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital of Basel pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Children's Hospital of Philadelphia Center for Applied Genomics pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Hospital Universitario La Paz pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Meyer Children's Hospital Neuroscience Department pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Florence Meyer Children's Hospital IRCCS pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Sorbonne Université pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hôpital Armand-Trousseau Unité Fonctionnelle de Génétique Odellin pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Pitié-Salpêtrière Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Government of Khyber Pakhtunkhwa pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Shenzhen Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Institute of Medical Genetics — University of Zurich, University of Greenwich et University Hospital of Basel, avec 9 autres affiliations.
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