Surgical window of opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin (KRT-232) in patients with recurrent glioblastoma
Rattachement africain : us, se, gb. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract We investigated the effectiveness of navtemadlin (KRT-232) in treating recurrent glioblastoma. A surgical window-of-opportunity trial ( NCT03107780 ) was conducted on 21 patients to determine achievable drug concentrations within tumor tissue and examine mechanisms of response and resistance. Both 120 mg and 240 mg daily dosing achieved a pharmacodynamic impact. Sequencing of three recurrent tumors revealed an absence of TP53 -inactivating mutations, indicating alternative mechanisms of resistance. In patient-derived GBM models, the lower range of clinically achieved navtemadlin concentrations induced partial tumor cell death as monotherapy. However, combining navtemadlin with temozolomide increased apoptotic rates while sparing normal bone marrow cells in vitro, which in return underwent reversible growth arrest. These results indicate that clinically achievable doses of navtemadlin generate significant pharmacodynamic effects and suggest that combined treatment with standard-of-care DNA damaging chemotherapy is a route to durable survival benefits. Statement of significance Tissue sampling during this clinical trial allowed us to assess mechanisms of response and resistance associated with navtemadlin treatment in recurrent GBM. We report that clinically achievable doses of navtemadlin induce pharmacodynamic effects in tumor tissue, and suggest combinations with standard-of-care chemotherapy for durable clinical benefit.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Surgical window of opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin (KRT-232) in patients with recurrent glioblastoma
- Date Crossref
- 14/08/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
Broad Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
-
Uppsala University Department of Immunology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Center for Neuro-Oncology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Dana-Farber Cancer Institute Department of Cancer Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Brigham and Women's Hospital Department of Neurology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
Johns Hopkins University The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Sahlgrenska University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
-
University of Gothenburg Department of Medical Radiation Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of Pennsylvania pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
University of Alabama at Birmingham pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Broad Institute, Department of Immunology — Uppsala University et Harvard University, avec 9 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.