Transcriptomic alterations including p53 pathway dysregulation prime DNMT3A mutant cells for transformation
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Le résumé fourni par la source
DNMT3A mutations are prevalent in haematologic malignancies. Our mouse model introduced the murine homologue (R878H) of the human hotspot R882H mutation into the mouse Dnmt3a locus, resulting in globally reduced DNA methylation in all tissues. Mice with heterozygous R878H mutations developed gamma-radiation induced thymic lymphoma more rapidly than control mice, suggesting a vulnerability to stress stimuli in Dnmt3a cells. In competitive transplantations, Dnmt3a Lin-Sca-1+Kit+ (LSK) cells had a competitive advantage over wt cells, indicating a self-renewal phenotype at the expense of differentiation. RNA-sequencing of Dnmt3aR878H/+ LSKs exposed to low dose gamma-radiation showed downregulation of the p53 pathway. Accordingly, reduced PUMA expression was observed by flow cytometry in the bone marrow of gamma-irradiated Dnmt3a mice due to altered p53 signalling. These findings provide new insights as to how DNMT3A mutations cause subtle changes in the transcriptome of LSK cells which contribute to their increased self-renewal and propensity for malignant transformation.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Transcriptomic alterations including p53 pathway dysregulation prime DNMT3A mutant cells for transformation
- Date Crossref
- 12/08/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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The University of Melbourne Department of Medical Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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La Trobe University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Olivia Newton-John Cancer Wellness & Research Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Olivia Newton-John Cancer Research Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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School of Cancer Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Medical Biology — The University of Melbourne, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research et La Trobe University, avec 3 autres affiliations.
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