GRK specificity and Gβγ dependency determines the potential of a GPCR for arrestin-biased agonism
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G protein-coupled receptors (GPCRs) are mainly regulated by GPCR kinase (GRK) phosphorylation and subsequent β-arrestin recruitment. The ubiquitously expressed GRKs are classified into cytosolic GRK2/3 and membrane-tethered GRK5/6 subfamilies. GRK2/3 interact with activated G protein βγ-subunits to translocate to the membrane. Yet, this need was not linked as a factor for bias, influencing the effectiveness of β-arrestin-biased agonist creation. Using multiple approaches such as GRK2/3 mutants unable to interact with Gβγ, membrane-tethered GRKs and G protein inhibitors in GRK2/3/5/6 knockout cells, we show that G protein activation will precede GRK2/3-mediated β-arrestin2 recruitment to activated receptors. This was independent of the source of free Gβγ and observable for Gs-, Gi- and Gq-coupled GPCRs. Thus, β-arrestin interaction for GRK2/3-regulated receptors is inseparably connected with G protein activation. We outline a theoretical framework of how GRK dependence on free Gβγ can determine a GPCR's potential for biased agonism. Due to this inherent cellular mechanism for GRK2/3 recruitment and receptor phosphorylation, we anticipate generation of β-arrestin-biased ligands to be mechanistically challenging for the subgroup of GPCRs exclusively regulated by GRK2/3, but achievable for GRK5/6-regulated receptors, that do not demand liberated Gβγ. Accordingly, GRK specificity of any GPCR is foundational for developing arrestin-biased ligands.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- GRK specificity and Gβγ dependency determines the potential of a GPCR for arrestin-biased agonism
- Date Crossref
- 03/07/2024
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Institute of Molecular Biotechnology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Jena University Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Friedrich Schiller University Jena pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Wake Forest University Department of Internal Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Luxembourg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Luxembourg Institute of Health Department of Infection and Immunity pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Bonn Institute for Pharmaceutical Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut für Molekulare Zellbiologie pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitätsklinikum Jena pays non établi dans la noticeInstitution
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Faculty of Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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