Hétérogénéité de composition du ribosome au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse

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Le ribosome est la machinerie cellulaire réalisant l’une des dernières étapes de l’expression génique : la traduction. Composé de 4 ARNs ribosomiques (ARNr) et 80 protéines ribosomiques chez l’Homme répartis en 2 sous-unités, le ribosome a pendant longtemps été vu comme un complexe ribonucléoprotéique homogène et invariable du fait de l’importance de sa composition dans sa structuration et donc sa fonction. Or, dès sa découverte dans les années 1950, plusieurs études suggéraient déjà une hétérogénéité de composition du ribosome. Il faudra néanmoins attendre les années 2000 pour que le dogme du ribosome invariant soit remis en cause par une vision plus hétérogène de sa composition. A l’heure actuelle, une hétérogénéité de composition du ribosome a été observée au niveau des ARNr et des protéines ribosomiques dans différents contextes physio-pathologiques, grâce à des techniques expérimentales ou omiques. Cependant, l’impact fonctionnel de ces modifications de composition du ribosome n’a pas toujours été caractérisé. Quelques rares études ont néanmoins permis de lier hétérogénéité de composition du ribosome et traduction préférentielle de certains ARN messagers. D’un point de vue phénotypique, il est clair que des anomalies des protéines ribosomiques, en particulier mutation et expression substœchiométrie, impactent le comportement cellulaire, aboutissant à des défauts développementaux par exemple. Le lien entre hétérogénéité de composition du ribosome et phénotype est moins démontré dans le cas des modifications chimiques des ARNr malgré une forte association entre 2’-O-ribose méthylation et cancer. Cependant, ces études ont été purement comparatives de deux états cellulaires distincts (e.g., cancer vs sains) et n’ont pas permis d’évaluer l’importance de la composition du ribosome dans la dynamique cellulaire et/ou phénotypique. La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est à ce jour l’un des processus cellulaires dynamiques et réversibles les mieux caractérisés. L’EMT permet aux cellules épithéliales de se transdifférencier en cellules mésenchymateuses, afin, entre autres, de se mouvoir dans l’organisme. Ce processus physiologique est essentiel au cours de l’embryogenèse, la cicatrisation, mais également la progression métastatique. Décrite depuis les années 1970, l’EMT est très bien caractérisée des points de vue épigénétique et transcriptomique. Cependant, bien que certaines études soulèvent le rôle de la machinerie traductionnelle au cours de l’EMT, aucune étude n’a permis de caractériser l’apport relatif de la régulation traductionnelle par rapport à la régulation transcriptionnelle, ni même les modulations de la composition du ribosome. Or, dans la mesure où plusieurs consortiums déplorent actuellement le manque de nouvelles approches permettant de mieux caractériser et comprendre les mécanismes moléculaires, cellulaires et phénotypiques de l’EMT, l’étude de la traduction et du ribosome pourrait permettre d’apporter ce nouveau regard. Les travaux réalisés au cours de mon doctorat démontrent tout d’abord l’existence d’une hétérogénéité de composition du ribosome au cours de l’EMT au niveau des ARNr et protéines ribosomiques, à la fois entre les états stables mais également au cours de la dynamique de l’EMT. L’hétérogénéité de composition du ribosome observée dans des échantillons de cancers du sein et des lignées cellulaires permet de différencier des cellules aux caractéristiques mésenchymateuses versus épithéliales. D’un point de vue moléculaire, nos données permettent également de définir que la régulation traductionnelle est au moins aussi importante que la régulation transcriptionnelle, quantitativement, au cours de l’EMT. Enfin, nos résultats montrent que la modification de composition du ribosome au niveau d’une seule protéine ribosomique permet l’initiation de l’EMT in vitro. L’ensemble de ces travaux soutiennent le fait que la plasticité de composition du ribosome contribue au changement d’identité cellulaire.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.