Beyond KRAS(G12C): biochemical and computational characterization of sotorasib and adagrasib binding specificity and the critical role of H95 and Y96
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Mutated KRAS proteins are frequently expressed in some of the most lethal human cancers, thus having been a target of intensive drug discovery efforts for decades. Lately, KRAS(G12C) switch-II pocket (SII-P)-targeting covalent small molecule inhibitors have finally reached the clinical practice. Sotorasib (AMG-510) was the first FDA-approved covalent inhibitor to treat KRAS(G12C)-positive non–small cell lung cancer (NSCLC), followed soon by adagrasib (MRTX849). Both drugs target the GDP-bound state of KRAS(G12C), exploiting the strong nucleophilicity of the acquired cysteine. Here, we evaluate the similarities and differences between sotorasib and adagrasib in their RAS SII-P binding by applying biochemical, cellular, and computational methods. Exact knowledge on SII-P engagement can enable targeting this site by reversible inhibitors for KRAS mutants beyond G12C. We show that adagrasib is strictly KRAS- but not KRAS(G12C)-specific, due to its strong and unreplaceable interaction with H95. Unlike adagrasib, sotorasib is less dependent on H95 for its binding, making it a RAS isoform-agnostic compound. Our results emphasize the accessibility of the SII-P beyond oncogenic G12C and aid in understanding the molecular mechanism behind the clinically observed drug resistance, associated especially with secondary mutations on KRAS H95 and Y96.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Beyond KRAS(G12C): biochemical and computational characterization of sotorasib and adagrasib binding specificity and the critical role of H95 and Y96
- Date Crossref
- 07/05/2024
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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University of Turku pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Zurich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Frederick National Laboratory for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Eastern Finland pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Finland University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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