Impacte de l'inhibition de l'activité phosphatase de l'époxyde hydrolase soluble dans les calcifications cardiovasculaires.

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Les calcifications cardiovasculaires, également appelées calcifications ectopiques, sont un phénomène pathologique très fréquent. Leur développement est étroitement associé au vieillissement, au diabète, à l’hypertension artérielle, à l’athérosclérose et à l’insuffisance rénale chronique. L'apparition et la progression de ces calcifications augmentent le risque d’évènements cardiovasculaires chez les patients. Il est désormais reconnu que les calcifications cardiovasculaires sont le résultat d’un processus actif conduisant à la formation de dépôts de cristaux d’hydroxyapatite, qui présente des similitudes avec le processus de minéralisation osseuse. Ces calcifications peuvent se développer dans la paroi vasculaire, notamment dans la média, où les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) se transforment en cellules ostéoblastiques, ainsi que dans la valve aortique, entraînant le développement d'un rétrécissement aortique calcifié (RAC). Malheureusement, à ce jour, aucun traitement pharmacologique ne s’avère efficace pour prévenir ou ralentir le développement des calcifications cardiovasculaires. Dans ce contexte, l'époxyde hydrolase soluble (sEH) pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique. La sEH, codée par le gène EPHX2, est une enzyme bifonctionnelle. Elle possède non seulement une activité époxyde hydrolase (sEH-H) dans son domaine C-terminal, mais présente également une activité lipidique phosphatase (sEH-P) dans son domaine N-terminal. Alors que de nombreuses études ont été menées sur l'activité sEH-H, conduisant au développement d'inhibiteurs pharmacologiques utilisés en clinique, peu d'informations sont actuellement disponibles concernant le rôle physiologique et pathologique de l'activité de la sEH-P. Bien qu'il ait été initialement démontré qu'elle contribue à la stabilisation de l'activité hydrolase ou à la dimérisation de l'enzyme, certaines données récentes indiquent que le sEH-P métabolise d'autres médiateurs lipidiques importants, tels que les acides lysophosphatidiques (LPAs) intracellulaires, qui sont impliqués dans un large éventail de fonctions biologiques telles que le tonus vasculaire et l’inflammation. En utilisant des approches in vitro sur des cellules humaines interstitielles valvulaires (VIC) et ex vivo sur des aortes et des valves de rat, le rôle du domaine sEH-P a été évalué dans les calcifications cardiovasculaires. Des études in vivo ont été réalisées en utilisant le modèle de rat transgénique knock-in pour la sEH-P (KI-sEH-P) afin d'évaluer l’impact de l’inhibition de cette activité dans le développement des calcifications artérielles et le développement du RAC dans un modèle d'insuffisance rénale chronique chez le rat soumis à un régime normal ou riche en phosphate.Les résultats de ces études ont montré que le sEH-P contribue au développement de la calcification vasculaire en dégradant l'inhibiteur de minéralisation, les anions pyrophosphates, dans les cellules endothéliales et en réduisant l'activation du PPAR médiée par les LPA. De plus, l'inhibition de la sEH-P a empêché la calcification de la valve aortique et ses conséquences hémodynamiques dans le modèle de rat néphrectomisé soumis à un régime riche en phosphate.En conclusion, ce travail révèle que l’activité phosphatase de la sEH est un acteur clé dans le développement des calcifications cardiovasculaires, soulignant l’intérêt de développer des inhibiteurs pharmacologiques de la sEH-P actifs in vivo comme stratégie thérapeutique potentielle pour leur traitement et ainsi l’amélioration du pronostic des patients.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.