PIP4K2C inhibition reverses autophagic flux impairment induced by SARS-CoV-2
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Le résumé fourni par la source
In search for broad-spectrum antivirals, we discovered a small molecule inhibitor, RMC-113, that potently suppresses the replication of multiple RNA viruses including SARS-CoV-2 in human lung organoids. We demonstrated selective dual inhibition of the lipid kinases PIP4K2C and PIKfyve by RMC-113 and target engagement by its clickable analog. Advanced lipidomics revealed alteration of SARS-CoV-2-induced phosphoinositide signature by RMC-113 and linked its antiviral effect with functional PIP4K2C and PIKfyve inhibition. We discovered PIP4K2C's roles in SARS-CoV-2 entry, RNA replication, and assembly/egress, validating it as a druggable antiviral target. Integrating proteomics, single-cell transcriptomics, and functional assays revealed that PIP4K2C binds SARS-CoV-2 nonstructural protein 6 and regulates virus-induced impairment of autophagic flux. Reversing this autophagic flux impairment is a mechanism of antiviral action of RMC-113. These findings reveal virus-induced autophagy regulation via PIP4K2C, an understudied kinase, and propose dual inhibition of PIP4K2C and PIKfyve as a candidate strategy to combat emerging viruses.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- PIP4K2C inhibition reverses autophagic flux impairment induced by SARS-CoV-2
- Date Crossref
- 17/04/2024
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Stanford University Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of North Carolina at Chapel Hill pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Copenhagen Department of Infectious Diseases pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hvidovre Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Hepatitis B Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Massachusetts Lowell Center for Pathogen Research & Training (CPRT) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rega Institute for Medical Research Department of Microbiology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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KU Leuven pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Chan Zuckerberg Initiative (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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University of Eastern Finland pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Finland University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Medicine — Stanford University, University of North Carolina at Chapel Hill et Department of Infectious Diseases — University of Copenhagen, avec 9 autres affiliations.
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