Étude du rôle pathogénique de la protéine ORF1p du rétrotransposon LINE-1 ciblant l'enveloppe nucléaire

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Les éléments transposables (ET) ont émergé récemment comme un des moteurs du vieillissement cellulaire et de la neurodégénérescence. En effet, ils sont apparus comme des nouveaux acteurs causaux dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives (MN). Cependant, les mécanismes par lesquels les ET contribuent à la pathogenèse des MN restent encore mal connus. Parmi les ET, l’un des rétrotransposons les plus actifs est le LINE-1 (Long Interspersed Nuclear Element-1), qui code pour deux protéines ORF1p et ORF2p. L’action pathogénique de ORF2p est due à ses activités d'endonucléase et de transcriptase inverse qui peuvent être sources de dommages à l'ADN, et d’accumulation d'ADN cytosolique pouvant induire une inflammation. Néanmoins, aucune fonction pathogénique de ORF1p n'a encore été décrite en dehors de sa fonction de protéine de liaison à l'ARN. Dans cette étude, nous avons développé un modèle neuronal humain en culture, de stress oxydatif aigu présentant une augmentation de l'expression des LINE-1 afin d’explorer les conséquences délétères de leur activation et les mécanismes par lesquels les LINE-1 agissent. Nos résultats ont montré qu’en conditions de stress, ORF1p transloque dans le noyau, se localise au niveau de l'enveloppe nucléaire et se lie directement aux composants de la membrane nucléaire notamment des protéines de la lamina nucléaire (Lamin B1), aux composants du complexe de pores nucléaire (NUP153) et aux protéines impliquées dans l’import nucléaire (KPNB1). Le ciblage des composants de l'enveloppe nucléaire par ORF1p en conditions de stress conduit à l’altération de l'enveloppe nucléaire, la perturbation du transport nucléo-cytoplasmique et la déstructuration de l'hétérochromatine. Tous ces effets délétères font partie des caractéristiques communes des MN et pourraient conduire à la neurodégénérescence. Le traitement avec une drogue la « Remodelin » a permis de restaurer non seulement l’intégrité de la membrane nucléaire, la structuration de l'hétérochromatine, mais aussi les niveaux toxiques de ORF1p dans le noyau. Cette étude a révélé un nouveau rôle pathogénique de ORF1p agissant sur les composants de la membrane nucléaire et ceux du complexe de pores nucléaires. Ce mécanisme pathogénique pourrait être commun à plusieurs MN. Ceci renforce l'idée que les LINE-1 pourraient représenter une nouvelle cible thérapeutique pour la neuroprotection.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.