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Proteomic Ligandability Maps of Spirocycle Acrylamide Stereoprobes Identify Covalent ERCC3 Degraders

Zhonglin Liu, Jarrett R. Remsberg, Haoxin Li, Evert Njomen, Kristen E. DeMeester, Yongfeng Tao, Guoqin Xia, Rachel E. Hayward, Minjin Yoo, Tracey Nguyen, Gabriel M. Simon, Stuart L. Schreiber, Bruno N. Melillo, Benjamin F. Cravatt

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Le résumé fourni par la source

Covalent chemistry coupled with activity-based protein profiling (ABPP) offers a versatile way to discover ligands for proteins in native biological systems. Here, we describe a set of stereo- and regiochemically defined spirocycle acrylamides and the analysis of these electrophilic "stereoprobes" in human cancer cells by cysteine-directed ABPP. Despite showing attenuated reactivity compared to structurally related azetidine acrylamide stereoprobes, the spirocycle acrylamides preferentially liganded specific cysteines on diverse protein classes. One compound termed ZL-12A promoted the degradation of the TFIIH helicase ERCC3. Interestingly, ZL-12A reacts with the same cysteine (C342) in ERCC3 as the natural product triptolide, which did not lead to ERCC3 degradation but instead causes collateral loss of RNA polymerases. ZL-12A and triptolide cross-antagonized one another's protein degradation profiles. Finally, we provide evidence that the antihypertension drug spironolactone─previously found to promote ERCC3 degradation through an enigmatic mechanism─also reacts with ERCC3_C342. Our findings thus describe monofunctional degraders of ERCC3 and highlight how covalent ligands targeting the same cysteine can produce strikingly different functional outcomes.

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Le contrôle bibliographique ouvert

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Titre Crossref
Proteomic Ligandability Maps of Spirocycle Acrylamide Stereoprobes Identify Covalent ERCC3 Degraders
Date Crossref
03/04/2024
Éditeur
American Chemical Society (ACS)
Type
journal-article

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Où se fait cette recherche

  • Scripps Institution of Oceanography pays non établi dans la notice
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  • Scripps (United States) pays non établi dans la notice
    Entreprise
  • Vividion Therapeutics (United States) pays non établi dans la notice
    Entreprise
  • Broad Institute Chemical Biology and Therapeutics Science Program pays non établi dans la notice
    Organisation à but non lucratif
  • Harvard University Department of Chemistry and Chemical Biology pays non établi dans la notice
    Université ou école supérieure
  • Department of Chemistry pays non établi dans la notice
    Institution

Scripps Institution of Oceanography, Scripps (United States) et Vividion Therapeutics (United States), avec 3 autres affiliations.

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