Poly( ADP ‐ribose) mediates bioenergetic defects and redox imbalance in neurons following oxygen and glucose deprivation
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Le résumé fourni par la source
PARP-1 over-activation results in cell death via excessive PAR generation in different cell types, including neurons following brain ischemia. Glycolysis, mitochondrial function, and redox balance are key cellular processes altered in brain ischemia. Studies show that PAR generated after PARP-1 over-activation can bind hexokinase-1 (HK-1) and result in glycolytic defects and subsequent mitochondrial dysfunction. HK-1 is the neuronal hexokinase and catalyzes the first reaction of glycolysis, converting glucose to glucose-6-phosphate (G6P), a common substrate for glycolysis, and the pentose phosphate pathway (PPP). PPP is critical in maintaining NADPH and GSH levels via G6P dehydrogenase activity. Therefore, defects in HK-1 will not only decrease cellular bioenergetics but will also cause redox imbalance due to the depletion of GSH. In brain ischemia, whether PAR-mediated inhibition of HK-1 results in bioenergetics defects and redox imbalance is not known. We used oxygen-glucose deprivation (OGD) in mouse cortical neurons to mimic brain ischemia in neuronal cultures and observed that PARP-1 activation via PAR formation alters glycolysis, mitochondrial function, and redox homeostasis in neurons. We used pharmacological inhibition of PARP-1 and adenoviral-mediated overexpression of wild-type HK-1 (wtHK-1) and PAR-binding mutant HK-1 (pbmHK-1). Our data show that PAR inhibition or overexpression of HK-1 significantly improves glycolysis, mitochondrial function, redox homeostasis, and cell survival in mouse cortical neurons exposed to OGD. These results suggest that PAR binding and inhibition of HK-1 during OGD drive bioenergetic defects in neurons due to inhibition of glycolysis and impairment of mitochondrial function.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Poly( <scp>ADP</scp> ‐ribose) mediates bioenergetic defects and redox imbalance in neurons following oxygen and glucose deprivation
- Date Crossref
- 18/03/2024
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Alabama at Birmingham Department of Pharmacology and Toxicology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre hospitalier universitaire de Québec pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Université Laval Department of Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Birmingham VA Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Johns Hopkins University Neuroregeneration and Stem Cell Programs pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Johns Hopkins Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Birmingham Veterans Affairs Medical Center Birmingham Alabama USA pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Department of Pharmacology and Toxicology — University of Alabama at Birmingham, Centre hospitalier universitaire de Québec et Department of Molecular Biology — Université Laval, avec 4 autres affiliations.
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