AI-guided pipeline for protein–protein interaction drug discovery identifies a SARS-CoV-2 inhibitor
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Le résumé fourni par la source
Protein-protein interactions (PPIs) offer great opportunities to expand the druggable proteome and therapeutically tackle various diseases, but remain challenging targets for drug discovery. Here, we provide a comprehensive pipeline that combines experimental and computational tools to identify and validate PPI targets and perform early-stage drug discovery. We have developed a machine learning approach that prioritizes interactions by analyzing quantitative data from binary PPI assays or AlphaFold-Multimer predictions. Using the quantitative assay LuTHy together with our machine learning algorithm, we identified high-confidence interactions among SARS-CoV-2 proteins for which we predicted three-dimensional structures using AlphaFold-Multimer. We employed VirtualFlow to target the contact interface of the NSP10-NSP16 SARS-CoV-2 methyltransferase complex by ultra-large virtual drug screening. Thereby, we identified a compound that binds to NSP10 and inhibits its interaction with NSP16, while also disrupting the methyltransferase activity of the complex, and SARS-CoV-2 replication. Overall, this pipeline will help to prioritize PPI targets to accelerate the discovery of early-stage drug candidates targeting protein complexes and pathways.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- AI-guided pipeline for protein–protein interaction drug discovery identifies a SARS-CoV-2 inhibitor
- Date Crossref
- 11/03/2024
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Austrian Academy of Sciences Brain Development and Disease pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Max Delbrück Center Proteomics and Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Zuse Institute Berlin pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Liège Laboratory of Viral Interactomes pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rega Institute for Medical Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Boston VA Research Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Dana-Farber Cancer Institute Center for Cancer Systems Biology (CCSB) pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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KU Leuven pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institut Pasteur pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Université Paris Cité pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Brain Development and Disease — Austrian Academy of Sciences, Proteomics and Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Diseases — Max Delbrück Center et Zuse Institute Berlin, avec 9 autres affiliations.
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