Accès ouvert déclaré 2024 preprint

A resource to enable chemical biology and drug discovery of WDR Proteins

Suzanne Z. Ackloo, Fengling Li, Magda Szewczyk, Almagul Seitova, P. Loppnau, Hong Zeng, Jin Hua Xu, Shabbir Ahmad, Yelena A. Arnautova, Arrash J. Baghaie, Serap Beldar, Albina Bolotokova, Irene Chau, Matthew Clark, John W. Cuozzo, Saba Dehghani-Tafti, Jeremy S. Disch, Aiping Dong, Antoine Dumas, Jianwen A. Feng, Pegah Ghiabi, Elisa Gibson, Justin Gilmer, Brian B. Goldman, Stuart R. Green, Marie-Aude Guié, John P. Guilinger, Nathan Harms, Oleksandra Herasymenko, Scott R. Houliston, Ashley Hutchinson, Steven M. Kearnes, Anthony D. Keefe, Serah Kimani, Trevor Joseph Kramer, Maria Kutera, Haejin Angela Kwak, Cristina Lento, Yanjun Li, Jenny Liu, Joachim Loup, Raquel A. C. Machado, Christopher J. Mulhern, Sumera Perveen, Germanna Lima Righetto, Patrick Riley, Suman Shrestha, Eric A. Sigel, Madhushika Silva, Michael D. Sintchak, Belinda L. Slakman, Rhys Dylan Taylor, James M Thompson, Wen Torng, Carl Underkoffler, Moritz von Rechenberg, Ian Robert Watson, Derek J. Wilson, Esther Wolf, Manisha C. Yadav, Aliakbar Khalili Yazdi, Junyi Zhang, Ying Zhang, Vijayaratnam Santhakumar, A.M. Edwards, Dalia Baršytė-Lovejoy, Matthieu Schapira, Peter J. Brown, Levon Halabelian, C.H. Arrowsmith

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Rattachement africain : ca, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.

Le résumé fourni par la source

Abstract Protein class-focused drug discovery has a long and successful history in pharmaceutical research, yet most members of druggable protein families remain unliganded, often for practical reasons. Here we combined experiment and computation to enable discovery of ligands for WD40 repeat (WDR) proteins, one of the largest human protein families. This resource includes expression clones, purification protocols, and a comprehensive assessment of the druggability for hundreds of WDR proteins. We solved 21 high resolution crystal structures, and have made available a suite of biophysical, biochemical, and cellular assays to facilitate the discovery and characterization of small molecule ligands. To this end, we use the resource in a hit-finding pilot involving DNA-encoded library (DEL) selection followed by machine learning (ML). This led to the discovery of first-in-class, drug-like ligands for 9 of 20 targets. This result demonstrates the broad ligandability of WDRs. This extensive resource of reagents and knowledge will enable further discovery of chemical tools and potential therapeutics for this important class of proteins.

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Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref
A resource to enable chemical biology and drug discovery of WDR Proteins
Date Crossref
04/03/2024
Éditeur
openRxiv
Type
posted-content

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    Institution

Structural Genomics Consortium — University of Toronto, Structural Genomics Consortium et Google (United States), avec 8 autres affiliations.

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