Rare germline variants in POLE and POLD1 encoding the catalytic subunits of DNA polymerases ε and δ in glioma families
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Le résumé fourni par la source
Pathogenic germline variants in the DNA polymerase genes POLE and POLD1 cause polymerase proofreading-associated polyposis, a dominantly inherited disorder with increased risk of colorectal carcinomas and other tumors. POLE/POLD1 variants may result in high somatic mutation and neoantigen loads that confer susceptibility to immune checkpoint inhibitors (ICIs). To explore the role of POLE/POLD1 germline variants in glioma predisposition, whole-exome sequencing was applied to leukocyte DNA of glioma patients from 61 tumor families with at least one glioma case each. Rare heterozygous POLE/POLD1 missense variants predicted to be deleterious were identified in glioma patients from 10 (16%) families, co-segregating with the tumor phenotype in families with available DNA from several tumor patients. Glioblastoma patients carrying rare POLE variants had a mean overall survival of 21 months. Additionally, germline variants in POLD1, located at 19q13.33, were detected in 2/34 (6%) patients with 1p/19q-codeleted oligodendrogliomas, while POLE variants were identified in 2/4 (50%) glioblastoma patients with a spinal metastasis. In 13/15 (87%) gliomas from patients carrying POLE/POLD1 variants, features of defective polymerase proofreading, e.g. hypermutation, POLE/POLD1-associated mutational signatures, multinucleated cells, and increased intratumoral T cell response, were observed. In a CRISPR/Cas9-derived POLE-deficient LN-229 glioblastoma cell clone, a mutator phenotype and delayed S phase progression were detected compared to wildtype POLE cells. Our data provide evidence that rare POLE/POLD1 germline variants predispose to gliomas that may be susceptible to ICIs. Data compiled here suggest that glioma patients carrying POLE/POLD1 variants may be recognized by cutaneous manifestations, e.g. café-au-lait macules, and benefit from surveillance colonoscopy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Rare germline variants in POLE and POLD1 encoding the catalytic subunits of DNA polymerases ε and δ in glioma families
- Date Crossref
- 21/11/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Medizinische Hochschule Hannover pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Virbac (France) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Helmholtz Centre for Infection Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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KRH Klinikum Nordstadt pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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International Neuroscience Institute Department of Neurosurgery pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Diakovere pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Vinzenzkrankenhaus Hannover pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeInstitution
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Institute of Pathology Department of Neuropathology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratoire CERBA pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Genome Analytics Research Group pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Neurosurgery pays non établi dans la noticeInstitution
Medizinische Hochschule Hannover, Virbac (France) et Helmholtz Centre for Infection Research, avec 9 autres affiliations.
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