The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABAA receptors
Rattachement africain : gb, ch. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABAA receptors
- Date Crossref
- 30/10/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
-
MRC Laboratory of Molecular Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
University of Cambridge Department of Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Centre for Human Genetics pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
University of Oxford Wellcome Centre for Human Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
-
Roche (Switzerland) pays non établi dans la noticeEntreprise
-
Diamond Light Source pays non établi dans la noticeStructure de recherche
-
Roche Pharma Research and Early Development pays non établi dans la noticeInstitution
MRC Laboratory of Molecular Biology, Department of Pharmacology — University of Cambridge et Centre for Human Genetics, avec 4 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.