Das Spliceosom ist ein therapeutisches Target für Ras-induzierte Seneszenz und Tumoren mit Ras-Mutation

Le résumé fourni par la source

Einleitung Mutiertes Ras (HRAS, NRAS oder KRAS) ist eines der wichtigsten Onkogene bei gastrointestinalen Tumoren und ein prognostisch ungünstiger Faktor. Die Ras-induzierte Tumorigenese verläuft in mehreren Schritten. Die Aktivierung von onkogenem Ras führt zunächst zur Induktion von Seneszenz und prämalignen Läsionen. Durch zusätzliche genetische Veränderungen (z.B. Inaktivierung von p16 INK4A oder p53) kommt es zur Entstehung von malignen Tumoren. Ziele Wir haben die Rolle des Spliceosoms bei Ras-induzierter Seneszenz und Tumoren mit Ras-Mutation charakterisiert und untersucht, wie dies therapeutisch genutzt werden kann. Methodik Die Expression von Splicing-Faktoren wurde mittels Massenspektrometrie und Hochdurchsatz-Mikroskopie in verschiedenen Zellmodellen, Mausmodellen und humanen Proben untersucht. Durch siRNA-Screens wurden therapeutische Targets identifiziert. Die Wirkung von Splicing-Inhibitoren wurde in vitro und in vivo getestet. Durch die Kombination von Genexpressions- und Splicing-Analyse haben wir die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen genauer beleuchtet. Ergebnis Wir untersuchten zunächst die Expression von Splicing-Faktoren in seneszenten und proliferierenden Zellen nach Aktivierung von onkogenem Ras und beobachteten eine vermehrte Proteinexpression der meisten Splicing-Faktoren. Diese Ergebnisse wurden anschließend in Mausmodellen und humanen Proben von kolorektalen Karzinomen, Pankreaskarzinomen, sowie von Leber- und Lungenkrebs bestätigt. Durch mechanistische Analysen konnten wir zeigen, dass Zellen mit Ras-Mutation in besonderer Weise von bestimmten Splicing-Faktoren abhängig sind, um die Spleiß-Genauigkeit aufrechterhalten zu können. Werden diese Vorgänge durch therapeutische Interventionen gestört, kommt es zu einem Verlust der Splice-Genauigkeit und Veränderungen der Expression von Genen, die für Ras-getriebene Zellen essenziell sind. Mit Hilfe von siRNA-Screens haben wir mehrere Splicing-Faktoren gefunden, die sich als neue therapeutische Targets eignen. Splicing-Inhibitoren zeigten vielversprechende therapeutische Effekte in vitro und in vivo. Schlussfolgerung Seneszente Zellen und Tumorzellen mit Ras-Mutation zeichnen sich durch eine starke Abhängigkeit vom Spliceosom aus. Mehrere Splicing-Faktoren stellen attraktive therapeutische Targets dar. Neue Medikamente, Antisense-Oligonukleotide oder Kombinationstherapien könnten helfen, diese Erkenntnisse in die klinische Praxis zu überführen. Publication History Article published online: 28 August 2023 © 2023. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.