Large-scale discovery of potent, compact and lineage specific enhancers for gene therapy vectors
Rattachement africain : gr, us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Regulation of gene expression during cell development and differentiation is chiefly orchestrated by distal noncoding regulatory elements that precisely modulate cell selective gene activity. Gene therapy vectors rely on the cellular and context specificity of regulatory DNA elements to express therapeutic transgenes in the correct location and time. Here, we develop a straight-forward, one-shot approach to screen putative regulatory sequences identified in large-scale epigenomics profiling experiments for precise and programmable control of transgenes encoded within gene therapy viral vectors. We designed a library of 15,000 short sequences (∼200bp) derived from a set of developmentally active DHS elements during human ex vivo erythropoiesis and cloned them into a GFP reporter lentiviral vector. In an erythroid progenitor cell line, these elements display a gradient of transcriptional enhancer activity, with some demonstrating equivalent activity to the canonical β-globin μLCR despite a 9-fold smaller size. We show that these elements are both highly cell type restricted and developmental stage specific both in vitro and in vivo . Finally, we replace the μLCR element with one of the novel short enhancers in a β-thalassemia lentiviral therapeutic vector and efficiently correct the thalassemic phenotype in patient-derived HSPCs. More broadly, our approach provides further insights into enhancer biology with wider implications into the development of highly cell type specific and efficacious viral vectors for human gene therapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Large-scale discovery of potent, compact and lineage specific enhancers for gene therapy vectors
- Date Crossref
- 06/10/2023
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Aristotle University of Thessaloniki pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Altius Institute for Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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University of Washington Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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G. Papanikolaou General Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Washington Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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School of Biology Department of Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hematology Clinic-BMTU Gene and Cell Therapy Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
Aristotle University of Thessaloniki, Altius Institute for Biomedical Sciences et Department of Medicine — University of Washington, avec 4 autres affiliations.
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