3D structures of the Plasmodium vivax subtilisin-like drug target SUB1 reveal conformational changes to accommodate a substrate-derived α-ketoamide inhibitor
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The constant selection and propagation of multi-resistant Plasmodium sp. parasites require the identification of new antimalarial candidates involved in as-yet untargeted metabolic pathways. Subtilisin-like protease 1 (SUB1) belongs to a new generation of drug targets because it plays a crucial role during egress of the parasite from infected host cells at different stages of its life cycle. SUB1 is characterized by an unusual pro-region that tightly interacts with its cognate catalytic domain, thus precluding 3D structural analysis of enzyme–inhibitor complexes. In the present study, to overcome this limitation, stringent ionic conditions and controlled proteolysis of recombinant full-length P. vivax SUB1 were used to obtain crystals of an active and stable catalytic domain (PvS1 Cat ) without a pro-region. High-resolution 3D structures of PvS1 Cat , alone and in complex with an α-ketoamide substrate-derived inhibitor (MAM-117), showed that, as expected, the catalytic serine of SUB1 formed a covalent bond with the α-keto group of the inhibitor. A network of hydrogen bonds and hydrophobic interactions stabilized the complex, including at the P1′ and P2′ positions of the inhibitor, although P′ residues are usually less important in defining the substrate specificity of subtilisins. Moreover, when associated with a substrate-derived peptidomimetic inhibitor, the catalytic groove of SUB1 underwent significant structural changes, particularly in its S4 pocket. These findings pave the way for future strategies for the design of optimized SUB1-specific inhibitors that may define a novel class of antimalarial candidates.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- 3D structures of the <i>Plasmodium vivax</i> subtilisin-like drug target SUB1 reveal conformational changes to accommodate a substrate-derived α-ketoamide inhibitor
- Date Crossref
- 10/07/2023
- Éditeur
- International Union of Crystallography (IUCr)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institut Pasteur pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Université Paris Cité Institut Pasteur pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Biologie Moléculaire Structurale et Processus Infectieux pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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École Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Université de Montpellier pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institut des Biomolécules Max Mousseron pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratoire de Cristallographie et RMN Biologiques pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Université Montpellier Institut des Biomolécules Max Mousseron pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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