Artificial Intelligence-Powered Discovery of Small Molecules Inhibiting CTLA-4 in Cancer
Rattachement africain : us, it. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Abstract Checkpoint inhibitors, which generate durable responses in many cancer patients, have revolutionized cancer immunotherapy. However, their therapeutic efficacy is limited, and immune-related adverse events are very sever, especially for monoclonal antibody treatment directed against cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4), which plays a pivotal role in preventing autoimmunity and fostering anticancer immunity by interacting with the B7 proteins CD80 and CD86. Small molecules impairing the CTLA-4/CD80 interaction have been developed; however, they directly target CD80, not CTLA-4. In this study, we performed artificial intelligence (AI)-powered virtual screening of approximately ten million compounds to identify those targeting CTLA-4. We validated primary hits with biochemical, biophysical, immunological, and experimental animal assays. We then optimized lead compounds and obtained inhibitors (inhibitory concentration, 1 micromole) that disrupted the CTLA-4/CD80 interaction without degrading CTLA-4. Several compounds inhibited tumor development prophylactically and therapeutically in syngeneic and CTLA-4–humanized mice. Our findings support using AI-based frameworks to design small molecules targeting immune checkpoints for cancer therapy.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Artificial Intelligence-Powered Discovery of Small Molecules Inhibiting CTLA-4 in Cancer
- Date Crossref
- 10/07/2023
- Éditeur
- Research Square Platform LLC
- Type
- posted-content
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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The University of Texas MD Anderson Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Baylor College of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Trieste pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Numerion Labs (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Atomwise Inc pays non établi dans la noticeEntreprise
The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Baylor College of Medicine et University of Trieste, avec 2 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.