Post-transcriptional microRNA repression of PMP22 dose in severe Charcot-Marie-Tooth disease type 1
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Le résumé fourni par la source
Copy number variation (CNV) may lead to pathological traits, and Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT1A), the commonest inherited peripheral neuropathy, is due to a genomic duplication encompassing the dosage-sensitive PMP22 gene. MicroRNAs act as repressors on post-transcriptional regulation of gene expression and in rodent models of CMT1A, overexpression of one such microRNA (miR-29a) has been shown to reduce the PMP22 transcript and protein level. Here we present genomic and functional evidence, for the first time in a human CNV-associated phenotype, of the 3' untranslated region (3'-UTR)-mediated role of microRNA repression on gene expression. The proband of the family presented with an early-onset, severe sensorimotor demyelinating neuropathy and harboured a novel de novo deletion in the PMP22 3'-UTR. The deletion is predicted to include the miR-29a seed binding site and transcript analysis of dermal myelinated nerve fibres using a novel platform, revealed a marked increase in PMP22 transcript levels. Functional evidence from Schwann cell lines harbouring the wild-type and mutant 3'-UTR showed significantly increased reporter assay activity in the latter, which was not ameliorated by overexpression of a miR-29a mimic. This shows the importance of miR-29a in regulating PMP22 expression and opens an avenue for therapeutic drug development.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Post-transcriptional microRNA repression of <i>PMP22</i> dose in severe Charcot-Marie-Tooth disease type 1
- Date Crossref
- 20/06/2023
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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National Hospital for Neurology and Neurosurgery pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Wisconsin–Madison Waisman Center and Department of Comparative Biosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Norfolk and Norwich University Hospital Department of Clinical Neurophysiology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Great Ormond Street Hospital Dubowitz Neuromuscular Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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UCL Queen Square Institute of Neurology Department of Neuromuscular Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
National Hospital for Neurology and Neurosurgery, University College London et Waisman Center and Department of Comparative Biosciences — University of Wisconsin–Madison, avec 3 autres affiliations.
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