Luvadaxistat: A Novel Potent and Selective d-Amino Acid Oxidase Inhibitor Improves Cognitive and Social Deficits in Rodent Models for Schizophrenia
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N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunctionality is a well-studied hypothesis for schizophrenia pathophysiology, and daily dosing of the NMDA receptor co-agonist, D-serine, in clinical trials has shown positive effects in patients. Therefore, inhibition of D-amino acid oxidase (DAAO) has the potential to be a new therapeutic approach for the treatment of schizophrenia. TAK-831 (luvadaxistat), a novel, highly potent inhibitor of DAAO, significantly increases D-serine levels in the rodent brain, plasma, and cerebrospinal fluid. This study shows luvadaxistat to be efficacious in animal tests of cognition and in a translational animal model for cognitive impairment in schizophrenia. This is demonstrated when luvadaxistat is dosed alone and in conjunction with a typical antipsychotic. When dosed chronically, there is a suggestion of change in synaptic plasticity as seen by a leftward shift in the maximum efficacious dose in several studies. This is suggestive of enhanced activation of NMDA receptors in the brain and confirmed by modulation of long-term potentiation after chronic dosing. DAAO is highly expressed in the cerebellum, an area of increasing interest for schizophrenia, and luvadaxistat was shown to be efficacious in a cerebellar-dependent associative learning task. While luvadaxistat ameliorated the deficit seen in sociability in two different negative symptom tests of social interaction, it failed to show an effect in endpoints of negative symptoms in clinical trials. These results suggest that luvadaxistat potentially could be used to improve cognitive impairment in patients with schizophrenia, which is not well addressed with current antipsychotic medications.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Luvadaxistat: A Novel Potent and Selective d-Amino Acid Oxidase Inhibitor Improves Cognitive and Social Deficits in Rodent Models for Schizophrenia
- Date Crossref
- 08/06/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Takeda (United Kingdom) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Universidad Pablo de Olavide pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Manchester Academic Health Science Centre pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Manchester pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Takeda (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Takeda (Japan) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Neuroscience Drug Discovery Unit pays non établi dans la noticeInstitution
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Pablo de Olavide University Division of Neurosciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Health Sciences Division of Pharmacy and Optometry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Takeda Pharmaceuticals Company Limited pays non établi dans la noticeEntreprise
Takeda (United Kingdom), Universidad Pablo de Olavide et Manchester Academic Health Science Centre, avec 7 autres affiliations.
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