Structure of complex III with bound antimalarial agent CK-2-68 provides insights into selective inhibition of Plasmodium cytochrome bc1 complexes
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Le résumé fourni par la source
Among the various components of the protozoan Plasmodium mitochondrial respiratory chain, only Complex III is a validated cellular target for antimalarial drugs. The compound CK-2-68 was developed to specifically target the alternate NADH dehydrogenase of the malaria parasite respiratory chain, but the true target for its antimalarial activity has been controversial. Here, we report the cryo-EM structure of mammalian mitochondrial Complex III bound with CK-2-68 and examine the structure–function relationships of the inhibitor's selective action on Plasmodium . We show that CK-2-68 binds specifically to the quinol oxidation site of Complex III, arresting the motion of the iron-sulfur protein subunit, which suggests an inhibition mechanism similar to that of P f -type Complex III inhibitors such as atovaquone, stigmatellin, and UHDBT. Our results shed light on the mechanisms of observed resistance conferred by mutations, elucidate the molecular basis of the wide therapeutic window of CK-2-68 for selective action of Plasmodium vs. host cytochrome bc 1 , and provide guidance for future development of antimalarials targeting Complex III.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Structure of complex III with bound antimalarial agent CK-2-68 provides insights into selective inhibition of Plasmodium cytochrome bc1 complexes
- Date Crossref
- 01/07/2023
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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National Cancer Institute Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Center for Cancer Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Oklahoma State University Department of Biochemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Laboratory of Cell Biology pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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NIH Intramural Cryo-EM Consortium (NICE) pays non établi dans la noticeInstitution
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Laboratory of Malaria and Vector Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Center for Cancer Research — National Cancer Institute, Center for Cancer Research et Department of Biochemistry — Oklahoma State University, avec 4 autres affiliations.
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