Renal Cl-/H+ antiporter ClC-5 regulates collagen production and release in Dent Disease models
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ABSTRACT Mutations in the Cl - /H + antiporter ClC-5 cause Dent’s Disease 1 (DD1), a rare primary tubulopathy that eventually progresses to renal failure. In fact, even with normal kidney function, DD1 patients present renal tubulointerstitial fibrosis. However, the link between ClC-5 loss-of-function and renal fibrosis remains unclear. Here, we have shown that DD1 mice models lacking ClC-5 present higher renal collagen deposition and fibrosis. Accordingly, deletion of ClC-5 in human renal proximal tubule epithelial cells ( CLCN5 KD) recapitulates this effect. We have demonstrated that CLCN5 KD causes an increase of collagen I (Col I) and IV (Col IV) intracellular levels by promoting their transcription through β-catenin pathway and impairing their lysosomal-mediated degradation. In addition, CLCN5 KD cells release more Col I and IV at the extracellular space that form fibres with altered properties and resistance to removal compared to control cells. Altogether, we describe a new regulatory mechanism for collagens’ production and release by ClC-5, which is altered in DD1 and provides a better understanding of disease progression to renal fibrosis. SIGNIFICANCE STATEMENT Renal fibrosis is a common pathologic process occurring as consequence of chronic kidney injury and leading to renal dysfunction. Dent’s Disease is a rare renal pathology that progresses to chronic kidney disease and tubulointerstitial fibrosis. Interestingly, it is caused by mutations in a single gene called CLCN5 , therefore it can help understanding the cellular mechanisms of renal fibrosis. Using cellular and mice models of the disease, we describe a mechanism linking CLCN5 function, cell differentiation and regulation of collagen levels, major component of extracellular matrix and important player for renal fibrosis development. In conclusion, our results provide a link between CLCN5 and altered collagen deposition, which could be relevant for other renal Fanconi syndrome related diseases also progressing to fibrosis.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Renal Cl-/H+ antiporter ClC-5 regulates collagen production and release in Dent Disease models
- Date Crossref
- 22/04/2023
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Vall d'Hebron Institut de Recerca pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Universitat Autònoma de Barcelona pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hebron University Pediatric Nephrology Department pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vall d'Hebron Hospital Universitari pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Forest Institute pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vall d’Hebron Research Institute (VHIR) Renal Physiopathology Group pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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School of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Hospital Vall d’Hebron Department of Pathology pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Departament de Bioquímica i Biologia Molecular pays non établi dans la noticeInstitution
Vall d'Hebron Institut de Recerca, Universitat Autònoma de Barcelona et Pediatric Nephrology Department — Hebron University, avec 6 autres affiliations.
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