Structural mechanism of a drug-binding process involving a large conformational change of the protein target
Rattachement africain : us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
Proteins often undergo large conformational changes when binding small molecules, but atomic-level descriptions of such events have been elusive. Here, we report unguided molecular dynamics simulations of Abl kinase binding to the cancer drug imatinib. In the simulations, imatinib first selectively engages Abl kinase in its autoinhibitory conformation. Consistent with inferences drawn from previous experimental studies, imatinib then induces a large conformational change of the protein to reach a bound complex that closely resembles published crystal structures. Moreover, the simulations reveal a surprising local structural instability in the C-terminal lobe of Abl kinase during binding. The unstable region includes a number of residues that, when mutated, confer imatinib resistance by an unknown mechanism. Based on the simulations, NMR spectra, hydrogen-deuterium exchange measurements, and thermostability measurements and estimates, we suggest that these mutations confer imatinib resistance by exacerbating structural instability in the C-terminal lobe, rendering the imatinib-bound state energetically unfavorable.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Structural mechanism of a drug-binding process involving a large conformational change of the protein target
- Date Crossref
- 05/04/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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D. E. Shaw Research pays non établi dans la noticeEntreprise
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Stony Brook University Department of Pharmacological Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Northeastern University Department of Chemistry and Chemical Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Relay Therapeutics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Stony Brook School pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Columbia University Department of Biochemistry and Molecular Biophysics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
D. E. Shaw Research, Department of Pharmacological Sciences — Stony Brook University et Department of Chemistry and Chemical Biology — Northeastern University, avec 3 autres affiliations.
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