Whole genome sequencing for USH2A-associated disease reveals several pathogenic deep-intronic variants that are amenable to splice correction
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Le résumé fourni par la source
A significant number of individuals with a rare disorder such as Usher syndrome (USH) and (non-)syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arRP) remain genetically unexplained. Therefore, we assessed subjects suspected of USH2A-associated disease and no or mono-allelic USH2A variants using whole genome sequencing (WGS) followed by an improved pipeline for variant interpretation to provide a conclusive diagnosis. One hundred subjects were screened using WGS to identify causative variants in USH2A or other USH/arRP-associated genes. In addition to the existing variant interpretation pipeline, a particular focus was put on assessing splice-affecting properties of variants, both in silico and in vitro. Also structural variants were extensively addressed. For variants resulting in pseudoexon inclusion, we designed and evaluated antisense oligonucleotides (AONs) using minigene splice assays and patient-derived photoreceptor precursor cells. Biallelic variants were identified in 49 of 100 subjects, including novel splice-affecting variants and structural variants, in USH2A or arRP/USH-associated genes. Thirteen variants were shown to affect USH2A pre-mRNA splicing, including four deep-intronic USH2A variants resulting in pseudoexon inclusion, which could be corrected upon AON treatment. We have shown that WGS, combined with a thorough variant interpretation pipeline focused on assessing pre-mRNA splicing defects and structural variants, is a powerful method to provide subjects with a rare genetic condition, a (likely) conclusive genetic diagnosis. This is essential for the development of future personalized treatments and for patients to be eligible for such treatments.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Whole genome sequencing for USH2A-associated disease reveals several pathogenic deep-intronic variants that are amenable to splice correction
- Date Crossref
- 01/04/2023
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Radboud University Nijmegen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Radboud University Medical Center Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Donders Institute for Brain pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Tübingen Molecular Genetics Laboratory pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Radboud Institute for Molecular Life Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Trinity College Dublin pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Rotterdam Eye Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Centre Hospitalier Universitaire de Lille pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institut de Biologie de Lille pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Technion – Israel Institute of Technology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Zurich Institute of Medical Molecular Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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ETH Zurich Neuroscience Center Zurich pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Radboud University Nijmegen, Department of Human Genetics — Radboud University Medical Center et Donders Institute for Brain, avec 9 autres affiliations.
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