OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases
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Le résumé fourni par la source
Patients with primary mitochondrial oxidative phosphorylation (OxPhos) defects present with fatigue and multi-system disorders, are often lean, and die prematurely, but the mechanistic basis for this clinical picture remains unclear. By integrating data from 17 cohorts of patients with mitochondrial diseases (n = 690) we find evidence that these disorders increase resting energy expenditure, a state termed hypermetabolism. We examine this phenomenon longitudinally in patient-derived fibroblasts from multiple donors. Genetically or pharmacologically disrupting OxPhos approximately doubles cellular energy expenditure. This cell-autonomous state of hypermetabolism occurs despite near-normal OxPhos coupling efficiency, excluding uncoupling as a general mechanism. Instead, hypermetabolism is associated with mitochondrial DNA instability, activation of the integrated stress response (ISR), and increased extracellular secretion of age-related cytokines and metabokines including GDF15. In parallel, OxPhos defects accelerate telomere erosion and epigenetic aging per cell division, consistent with evidence that excess energy expenditure accelerates biological aging. To explore potential mechanisms for these effects, we generate a longitudinal RNASeq and DNA methylation resource dataset, which reveals conserved, energetically demanding, genome-wide recalibrations. Taken together, these findings highlight the need to understand how OxPhos defects influence the energetic cost of living, and the link between hypermetabolism and aging in cells and patients with mitochondrial diseases.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- OxPhos defects cause hypermetabolism and reduce lifespan in cells and in patients with mitochondrial diseases
- Date Crossref
- 12/01/2023
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of California Department of Biochemistry and Biophysics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Columbia University Irving Medical Center Department of Psychiatry pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Columbia University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Florida Department of Physiology and Functional Genomics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Inserm pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Université d'Angers UMR CNRS 6015 pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pittsburgh Department of Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Pittsburgh Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Yale University Department of Psychiatry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Children's Hospital of Philadelphia Center for Mitochondrial and Epigenomic Medicine pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Stanford University Department of Epidemiology and Population Health pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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