Trio-based whole exome sequencing in patients with suspected sporadic inborn errors of immunity: A retrospective cohort study
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Background: De novo variants (DNVs) are currently not routinely evaluated as part of diagnostic whole exome sequencing (WES) analysis in patients with suspected inborn errors of immunity (IEI). Methods: This study explored the potential added value of systematic assessment of DNVs in a retrospective cohort of 123 patients with a suspected sporadic IEI that underwent patient-parent trio-based WES. Results: A (likely) molecular diagnosis for (part) of the immunological phenotype was achieved in 12 patients with the diagnostic in silico IEI WES gene panel. Systematic evaluation of rare, non-synonymous DNVs in coding or splice site regions led to the identification of 14 candidate DNVs in genes with an annotated immune function. DNVs were found in IEI genes ( NLRP3 and RELA ) and in potentially novel candidate genes, including PSMB10 , DDX1 , KMT2C, and FBXW11 . The FBXW11 canonical splice site DNV was shown to lead to defective RNA splicing, increased NF-κB p65 signalling, and elevated IL-1β production in primary immune cells extracted from the patient with autoinflammatory disease. Conclusions: Our findings in this retrospective cohort study advocate the implementation of trio-based sequencing in routine diagnostics of patients with sporadic IEI. Furthermore, we provide functional evidence supporting a causal role for FBXW11 loss-of-function mutations in autoinflammatory disease. Funding: This research was supported by grants from the European Union, ZonMW and the Radboud Institute for Molecular Life Sciences.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Trio-based whole exome sequencing in patients with suspected sporadic inborn errors of immunity: A retrospective cohort study
- Date Crossref
- 17/10/2022
- Éditeur
- eLife Sciences Publications, Ltd
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Radboud University Nijmegen pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center Department of Human Genetics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Radboud University Medical Center pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Radboud Institute for Molecular Life Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Medical Center Groningen pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Groningen Department of Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital and Clinics pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Maastricht University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Bonn Department for Immunology and Metabolism pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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