Assessing clinical utility of preconception expanded carrier screening regarding residual risk for neurodevelopmental disorders
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The magnitude of clinical utility of preconception expanded carrier screening (ECS) concerning its potential to reduce the risk of affected offspring is unknown. Since neurodevelopmental disorders (NDDs) in their offspring is a major concern of parents-to-be, we addressed the question of residual risk by assessing the risk-reduction potential for NDDs in a retrospective study investigating ECS with different criteria for gene selection and definition of pathogenicity. We used exome sequencing data from 700 parents of children with NDDs and blindly screened for carrier-alleles in up to 3046 recessive/X-linked genes. Depending on variant pathogenicity thresholds and gene content, NDD-risk-reduction potential was up to 43.5% in consanguineous, and 5.1% in nonconsanguineous couples. The risk-reduction-potential was compromised by underestimation of pathogenicity of missense variants (false-negative-rate 4.6%), inherited copy-number variants and compound heterozygosity of one inherited and one de novo variant (0.9% each). Adherence to the ACMG recommendations of restricting ECS to high-frequency genes in nonconsanguineous couples would more than halve the detectable inherited NDD-risk. Thus, for optimized clinical utility of ECS, screening in recessive/X-linked genes regardless of their frequency (ACMG Tier-4) and sensible pathogenicity thresholds should be considered for all couples seeking ECS.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Assessing clinical utility of preconception expanded carrier screening regarding residual risk for neurodevelopmental disorders
- Date Crossref
- 29/07/2022
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Zurich Institute of Medical Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital of Basel pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Hospital Zurich pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University Children's Hospital Zurich pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institute of Biochemistry pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University Hospital Basel Medical Genetics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Institute of Medical Genetics — University of Zurich, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg et University Hospital of Basel, avec 4 autres affiliations.
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