Riluzole–Rasagiline Hybrids: Toward the Development of Multi-Target-Directed Ligands for Amyotrophic Lateral Sclerosis
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Le résumé fourni par la source
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Polypharmacology is a new trend in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) therapy and an effective way of addressing a multifactorial etiology involving excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and microglial activation. Inspired by a reported clinical trial, we converted a riluzole ( 1 )–rasagiline ( 2 ) combination into single-molecule multi-target-directed ligands. By a ligand-based approach, the highly structurally integrated hybrids 3 – 8 were designed and synthesized. Through a target- and phenotypic-based screening pipeline, we identified hit compound 6 . It showed monoamine oxidase A (MAO-A) inhibitory activity (IC 50 = 6.9 μM) rationalized by in silico studies as well as in vitro brain permeability. By using neuronal and non-neuronal cell models, including ALS-patient-derived cells, we disclosed for 6 a neuroprotective/neuroinflammatory profile similar to that of the parent compounds and their combination. Furthermore, the unexpected MAO inhibitory activity of 1 (IC 50 = 8.7 μM) might add a piece to the puzzle of its anti-ALS molecular profile.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Riluzole–Rasagiline Hybrids: Toward the Development of Multi-Target-Directed Ligands for Amyotrophic Lateral Sclerosis
- Date Crossref
- 22/07/2022
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Bologna Department of Pharmacy and Biotechnology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Magna Graecia University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Hospital Hradec Králové Biomedical Research Center pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Biocant pays non établi dans la noticeInstitution
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University of Coimbra Centre for Innovative Biomedicine and Biotechnology (CIBB) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade do Porto pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Padua pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Trieste Department of Chemical and Pharmaceutical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad Complutense de Madrid pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Dipartimento di Scienze della Salute pays non établi dans la noticeInstitution
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Net4Science Academic Spin-Off pays non établi dans la noticeInstitution
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Mitotag Lda pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Pharmacy and Biotechnology — University of Bologna, Magna Graecia University et Biomedical Research Center — University Hospital Hradec Králové, avec 9 autres affiliations.
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