Functional validation of novel variants in B4GALNT1 associated with early‐onset complex hereditary spastic paraplegia with impaired ganglioside synthesis
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Le résumé fourni par la source
Childhood-onset forms of hereditary spastic paraplegia are ultra-rare diseases and often present with complex features. Next-generation-sequencing allows for an accurate diagnosis in many cases but the interpretation of novel variants remains challenging, particularly for missense mutations. Where sufficient knowledge of the protein function and/or downstream pathways exists, functional studies in patient-derived cells can aid the interpretation of molecular findings. We here illustrate the case of a 13-year-old female who presented with global developmental delay and later mild intellectual disability, progressive spastic diplegia, spastic-ataxic gait, dysarthria, urinary urgency, and loss of deep tendon reflexes of the lower extremities. Exome sequencing showed a novel splice-site variant in trans with a novel missense variant in B4GALNT1 [NM_001478.5: c.532-1G>C/c.1556G>C (p.Arg519Pro)]. Functional studies in patient-derived fibroblasts and cell models of GM2 synthase deficiency confirmed a loss of B4GALNT1 function with no synthesis of GM2 and other downstream gangliosides. Collectively these results established the diagnosis of B4GALNT1-associated HSP (SPG26). Our approach illustrates the importance of careful phenotyping and functional characterization of novel gene variants, particularly in the setting of ultra-rare diseases, and expands the clinical and molecular spectrum of SPG26, a disorder of complex ganglioside biosynthesis.
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- Titre Crossref
- Functional validation of novel variants in <scp><i>B4GALNT1</i></scp> associated with early‐onset complex hereditary spastic paraplegia with impaired ganglioside synthesis
- Date Crossref
- 01/07/2022
- Éditeur
- Wiley
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Boston Children's Hospital Department of Neurology and F.M. Kirby Neurobiology Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Chubu University Department of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Chittagong Department of Biochemistry and Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Tohoku Medical and Pharmaceutical University Division of Glycopathology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Massachusetts General Hospital Movement Disorders Unit pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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The University of Osaka pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Manton Center for Orphan Disease Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Intellectual and Developmental Disabilities Research Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Project Research Center for Fundamental Sciences Osaka University Osaka Japan Core for Medicine and Science Collaborative Research and Education (MS‐CORE) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Department of Neurology and F.M. Kirby Neurobiology Center — Boston Children's Hospital, Harvard University et Department of Biomedical Sciences — Chubu University, avec 8 autres affiliations.
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