Critical contributions of pre-S1 shoulder and distal TRP box in DAG-activated TRPC6 channel by PIP2 regulation
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Abstract Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2 or PIP2) regulates the activities of numerous membrane proteins, including diacylglycerol(DAG)-activated TRPC3/6/7 channels. Although PIP2 binding is known to support DAG-activated TRP channel activity, its binding site remains unknown. We screened for PIP2 binding sites within TRPC6 channels through extensive mutagenesis. Using voltage-sensitive phosphatase (DrVSP), we found that Arg437 and Lys442, located in the channel’s pre-S1 domain/shoulder, are crucial for interaction with PIP2. To gain structural insights, we conducted computer protein–ligand docking simulations with the pre-S1 domain/shoulder of TRPC6 channels. Further, the functional significance of PIP2 binding to the pre-S1 shoulder was assessed for receptor-operated channel functions, cross-reactivity to DAG activation, and the kinetic model simulation. These results revealed that basic residues in the pre-S1 domain/shoulder play a central role in the regulation of PIP2-dependent gating. In addition, neutralizing mutation of K771 in the distal TRP box reversed the effect of PIP2 depletion from inhibiting to potentiating channel activity. A similar effect was seen in TRPV1 channels, which suggests that TRPC6 possesses a common but robust polarity switch mediating the PIP2-dependent effect. Overall, these mutagenesis studies reveal functional and structural insights for how basic residues and channel segments in TRP channels are controlled through phosphoinositides recognition.
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Le contrôle bibliographique ouvert
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- Titre Crossref
- Critical contributions of pre-S1 shoulder and distal TRP box in DAG-activated TRPC6 channel by PIP2 regulation
- Date Crossref
- 24/06/2022
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Occupational and Environmental Health Japan pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Kyoto University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fukuoka University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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National Institutes of Natural Sciences pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The Graduate University for Advanced Studies Department of Structural Molecular Science pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Institute for Molecular Science pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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The University of Osaka pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Medicine Laboratory of Biomaterials and Chemistry pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Graduate School of Engineering Laboratory of Molecular Biology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Health Sciences Human Information and Life Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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