The unfolded protein response transcription factor XBP1s ameliorates Alzheimer’s disease by improving synaptic function and proteostasis
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Abstract Alteration in the buffering capacity of the proteostasis network is an emerging feature of Alzheimer’s disease (AD), highlighting the occurrence of endoplasmic reticulum (ER) stress. The unfolded protein response (UPR) is the main adaptive pathway to cope with protein folding stress at the ER. Inositol requiring enzyme-1 (IRE1) is an ER-located kinase and endoribonuclease that operates as a central ER stress sensor, enabling the establishment of adaptive and repair programs through the control of the expression of the transcription factor X-Box binding protein 1 (XBP1). A polymorphism in the XBP1 promoter has been suggested as a risk factor for AD. To artificially enforce the adaptive capacity of the UPR in the AD brain, we developed strategies to express the active form of XBP1 in neurons using preclinical models. Overexpression of an active form of XBP1 in the nervous system using transgenic mice significantly reduced the load of amyloid deposits in the cerebral cortex and hippocampus and preserved synaptic and cognitive function. Moreover, local delivery of XBP1 into the hippocampus of an AD mice using adeno-associated vectors improved long-term potentiation, memory performance, and dendritic spine density. Quantitative proteomics of the hippocampus revealed that XBP1 expression corrects a large proportion of the alterations observed in the 5xFAD model, restoring the levels of several synaptic proteins and factors involved in actin cytoskeleton regulation and axonal growth. Our results illustrate the therapeutic potential of targeting UPR-dependent gene expression programs as a strategy to ameliorate AD features and sustain synaptic function.
Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.
Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- The unfolded protein response transcription factor XBP1s ameliorates Alzheimer’s disease by improving synaptic function and proteostasis
- Date Crossref
- 23/06/2022
- Éditeur
- openRxiv
- Type
- posted-content
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Où se fait cette recherche
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Adolfo Ibáñez University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Center for Climate and Resilience Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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University of Chile Institute of Biomedical Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Valparaíso pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Vanderbilt University Department of Chemistry and Biological Sciences pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto de Ciências Biomédicas pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Universidad de Santiago de Chile pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Buck Institute for Research on Aging pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Faculty of Medicine Biomedical Neuroscience Institute (BNI) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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School of Psychology Center for Social and Cognitive Neuroscience (CSCN) pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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FONDAP Center for Geroscience pays non établi dans la noticeInstitution
Adolfo Ibáñez University, Center for Climate and Resilience Research et Institute of Biomedical Sciences — University of Chile, avec 9 autres affiliations.
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