Structure-Based Design of Potent, Selective, and Orally Bioavailable VPS34 Kinase Inhibitors
Rattachement africain : us, pl. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.
Le résumé fourni par la source
VPS34 is a class III phosphoinositide 3-kinase involved in endosomal trafficking and autophagosome formation. Inhibitors of VPS34 were believed to have value as anticancer agents, but genetic and pharmacological data suggest that sustained inhibition of VPS34 kinase activity may not be well tolerated. Here we disclose the identification of a novel series of dihydropyrazolopyrazinone compounds represented by compound 5 as potent, selective, and orally bioavailable VPS34 inhibitors through a structure-based design strategy. A water-interacting hydrogen bond acceptor within an appropriate distance to a hinge-binding element was found to afford significant VPS34 potency across chemical scaffolds. The selectivity of compound 5 over PIK family kinases arises from interactions between the hinge-binding element and the pseudo-gatekeeper residue Met682. As recent in vivo pharmacology data suggests that sustained inhibition of VPS34 kinase activity may not be tolerated, structure–activity relationships leading to VPS34 inhibition may be helpful for avoiding this target in other ATP-competitive kinase programs.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Structure-Based Design of Potent, Selective, and Orally Bioavailable VPS34 Kinase Inhibitors
- Date Crossref
- 15/11/2021
- Éditeur
- American Chemical Society (ACS)
- Type
- journal-article
Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.
Où se fait cette recherche
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Genesys (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Institute for Structural Research pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Impact Assessment pays non établi dans la noticeEntreprise
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Cytokinetics (United States) pays non établi dans la noticeEntreprise
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Vietnamese Voluntary Foundation pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Cancer Research Institute pays non établi dans la noticeOrganisation à but non lucratif
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Inc. Genentech pays non établi dans la noticeEntreprise
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Ltd. Pharmaron Beijing Co. pays non établi dans la noticeEntreprise
Genesys (United States), Institute for Structural Research et Impact Assessment, avec 5 autres affiliations.
Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.