Accès ouvert déclaré 2021 article

Discovery of 6-[(3 S ,4 S )-4-Amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one (IACS-15414), a Potent and Orally Bioavailable SHP2 Inhibitor

Barbara Czakó, Yuting Sun, Timothy J. McAfoos, Jason B. Cross, Paul G. Leonard, Jason P. Burke, Christopher L. Carroll, Ningping Feng, Angela L. Harris, Yongying Jiang, Zhijun Kang, Jeffrey J. Kovacs, Pijus Kumar Mandal, Brooke A. Meyers, Faika Mseeh, Connor A. Parker, Simon S. Yu, Christopher C. Williams, Qi Wu, Maria Emilia Di Francesco, Giulio Francesco Draetta, Timothy Paul Heffernan, Joseph R. Marszalek, Nancy E. Kohl, PHILIP G. JONES

24Citations signalées, ce qui n’est pas une note de qualité

2Institutions déclarées

1Pays d’affiliation déclarés

Rattachement africain : us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.

Le résumé fourni par la source

Src homology 2 (SH2) domain-containing phosphatase 2 (SHP2) plays a role in receptor tyrosine kinase (RTK), neurofibromin-1 (NF-1), and Kirsten rat sarcoma virus (KRAS) mutant-driven cancers, as well as in RTK-mediated resistance, making the identification of small-molecule therapeutics that interfere with its function of high interest. Our quest to identify potent, orally bioavailable, and safe SHP2 inhibitors led to the discovery of a promising series of pyrazolopyrimidinones that displayed excellent potency but had a suboptimal in vivo pharmacokinetic (PK) profile. Hypothesis-driven scaffold optimization led us to a series of pyrazolopyrazines with excellent PK properties across species but a narrow human Ether-à-go-go-Related Gene (hERG) window. Subsequent optimization of properties led to the discovery of the pyrimidinone series, in which multiple members possessed excellent potency, optimal in vivo PK across species, and no off-target activities including no hERG liability up to 100 μM. Importantly, compound 30 (IACS-15414) potently suppressed the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway signaling and tumor growth in RTK-activated and KRAS mut xenograft models in vivo.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.

Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé, mais le titre doit être comparé manuellement.

Titre Crossref: Discovery of 6-[(3 <i>S</i> ,4 <i>S</i> )-4-Amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one (IACS-15414), a Potent and Orally Bioavailable SHP2 Inhibitor
Date Crossref: 13/10/2021
Éditeur: American Chemical Society (ACS)
Type: journal-article

Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.

Où se fait cette recherche

The University of Texas MD Anderson Cancer Center IACS (Institute for Applied Cancer Science) pays non établi dans la notice
Établissement de santé
ENVIRON (United States) pays non établi dans la notice
Entreprise
TRACTION (Translational Research to AdvanCe Therapeutics and Innovation in Oncology) University of Texas MD Anderson Cancer Center pays non établi dans la notice
Université ou école supérieure
Navire Inc. pays non établi dans la notice
Entreprise

IACS (Institute for Applied Cancer Science) — The University of Texas MD Anderson Cancer Center, ENVIRON (United States) et TRACTION (Translational Research to AdvanCe Therapeutics and Innovation in Oncology) University of Texas MD Anderson Cancer Center, avec 1 autre affiliation.

Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.

Les sujets associés

Protein Tyrosine PhosphatasesBioactive Compounds and Antitumor AgentsCytokine Signaling Pathways and Interactions

Lire en accès ouvert Consulter la publication primaire Ouvrir le DOI