Biallelic CAV1 null variants induce congenital generalized lipodystrophy with achalasia.
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OBJECTIVE: CAV1 encodes caveolin-1, a major protein of plasma membrane microdomains called caveolae, involved in several signaling pathways. Caveolin-1 is also located at the adipocyte lipid droplet. Heterozygous pathogenic variants of CAV1 induce rare heterogeneous disorders including pulmonary arterial hypertension and neonatal progeroid syndrome. Only one patient was previously reported with a CAV1 homozygous pathogenic variant, associated with congenital generalized lipodystrophy (CGL3). We aimed to further delineate genetic transmission, clinical, metabolic, and cellular characteristics of CGL3. DESIGN/METHODS: In a large consanguineous kindred referred for CGL, we performed next-generation sequencing, as well as clinical, imagery, and metabolic investigations. We studied skin fibroblasts from the index case and the previously reported patient with CGL3. RESULTS: Four patients, aged 8 months to 18 years, carried a new homozygous p.(His79Glnfs*3) CAV1 variant. They all displayed generalized lipodystrophy since infancy, insulin resistance, low HDL-cholesterol, and/or high triglycerides, but no pulmonary hypertension. Two patients also presented at the age of 15 and 18 years with dysphagia due to achalasia, and one patient had retinitis pigmentosa. Heterozygous parents and relatives (n = 9) were asymptomatic, without any metabolic abnormality. Patients' fibroblasts showed a complete loss of caveolae and no protein expression of caveolin-1 and its caveolin-2 and cavin-1 partners. Patients' fibroblasts also displayed insulin resistance, increased oxidative stress, and premature senescence. CONCLUSIONS: The CAV1 null variant investigated herein leads to an autosomal recessive congenital lipodystrophy syndrome. Loss of caveolin-1 and/or caveolae induces specific manifestations including achalasia which requires specific management. Overlapping phenotypic traits between the different CAV1-related diseases require further studies.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Biallelic CAV1 null variants induce congenital generalized lipodystrophy with achalasia
- Date Crossref
- 01/12/2021
- Éditeur
- Oxford University Press (OUP)
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Mersin Üniversitesi pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Inserm Equipe 9 pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Sorbonne Université Centre de Recherche Saint-Antoine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre de Recherche Saint-Antoine M Auclair pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Sorbonne Paris Cité pays non établi dans la noticeInstitution
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Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Centre National de la Recherche Scientifique pays non établi dans la noticeOrganisme public
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Institut du Thorax J Magre pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Hôpital Saint-Antoine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Assistance Publique – Hôpitaux de Paris pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Institut du Fer à Moulin pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Mersin University Faculty of Medicine Department of Pediatric Gastroenterology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Mersin Üniversitesi, Equipe 9 — Inserm et Centre de Recherche Saint-Antoine — Sorbonne Université, avec 9 autres affiliations.
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