Dual JAK2/Aurora kinase A inhibition prevents human skin graft rejection by allo-inactivation and ILC2-mediated tissue repair
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Le résumé fourni par la source
Prevention of allograft rejection often requires lifelong immune suppression, risking broad impairment of host immunity. Nonselective inhibition of host T cell function increases recipient risk of opportunistic infections and secondary malignancies. Here we demonstrate that AJI-100, a dual inhibitor of JAK2 and Aurora kinase A, ameliorates skin graft rejection by human T cells and provides durable allo-inactivation. AJI-100 significantly reduces the frequency of skin-homing CLA+ donor T cells, limiting allograft invasion and tissue destruction by T effectors. AJI-100 also suppresses pathogenic Th1 and Th17 cells in the spleen yet spares beneficial regulatory T cells. We show dual JAK2/Aurora kinase A blockade enhances human type 2 innate lymphoid cell (ILC2) responses, which are capable of tissue repair. ILC2 differentiation mediated by GATA3 requires STAT5 phosphorylation (pSTAT5) but is opposed by STAT3. Further, we demonstrate that Aurora kinase A activation correlates with low pSTAT5 in ILC2s. Importantly, AJI-100 maintains pSTAT5 levels in ILC2s by blocking Aurora kinase A and reduces interference by STAT3. Therefore, combined JAK2/Aurora kinase A inhibition is an innovative strategy to merge immune suppression with tissue repair after transplantation.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Dual JAK2/Aurora kinase A inhibition prevents human skin graft rejection by allo-inactivation and ILC2-mediated tissue repair
- Date Crossref
- 01/03/2022
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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University of Minnesota Medical Center Department of Medicine pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Moffitt Cancer Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Minnesota pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Virginia Commonwealth University Department of Pharmacology and Toxicology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Department of Immunology pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Hematopathology and Laboratory Medicine pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Department of Blood and Marrow Transplantation - Cellular Immunotherapy pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Oncologic Sciences pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Blood and Marrow Transplantation – Cellular Immunotherapy pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Biostatistics and Bioinformatics pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Breast Oncology pays non établi dans la noticeInstitution
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Department of Drug Discovery pays non établi dans la noticeInstitution
Department of Medicine — University of Minnesota Medical Center, Moffitt Cancer Center et University of Minnesota, avec 9 autres affiliations.
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