Hydropathicity-based prediction of pain-causing NaV1.7 variants
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BACKGROUND: Mutation-induced variations in the functional architecture of the NaV1.7 channel protein are causally related to a broad spectrum of human pain disorders. Predicting in silico the phenotype of NaV1.7 variant is of major clinical importance; it can aid in reducing costs of in vitro pathophysiological characterization of NaV1.7 variants, as well as, in the design of drug agents for counteracting pain-disease symptoms. RESULTS: In this work, we utilize spatial complexity of hydropathic effects toward predicting which NaV1.7 variants cause pain (and which are neutral) based on the location of corresponding mutation sites within the NaV1.7 structure. For that, we analyze topological and scaling hydropathic characteristics of the atomic environment around NaV1.7's pore and probe their spatial correlation with mutation sites. We show that pain-related mutation sites occupy structural locations in proximity to a hydrophobic patch lining the pore while clustering at a critical hydropathic-interactions distance from the selectivity filter (SF). Taken together, these observations can differentiate pain-related NaV1.7 variants from neutral ones, i.e., NaV1.7 variants not causing pain disease, with 80.5[Formula: see text] sensitivity and 93.7[Formula: see text] specificity [area under the receiver operating characteristics curve = 0.872]. CONCLUSIONS: Our findings suggest that maintaining hydrophobic NaV1.7 interior intact, as well as, a finely-tuned (dictated by hydropathic interactions) distance from the SF might be necessary molecular conditions for physiological NaV1.7 functioning. The main advantage for using the presented predictive scheme is its negligible computational cost, as well as, hydropathicity-based biophysical rationalization.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Hydropathicity-based prediction of pain-causing NaV1.7 variants
- Date Crossref
- 23/04/2021
- Éditeur
- Springer Science and Business Media LLC
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Maastricht University Department of Toxicogenomics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Purdue University West Lafayette pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Yale University Department of Neurology and Center for Neuroscience and Regeneration Research pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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VA Connecticut Healthcare System pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University of Milan Department of Biomedical and Clinical Sciences "Luigi Sacco" pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Luigi Sacco Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Neuroalgology Unit pays non établi dans la noticeInstitution
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Purdue University College of Pharmacy Department of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Purdue Institute for Integrative Neuroscience pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Rehabilitation Research Center pays non établi dans la noticeStructure de recherche
Department of Toxicogenomics — Maastricht University, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta et Purdue University West Lafayette, avec 9 autres affiliations.
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