Bile acid biosynthesis in Smith-Lemli-Opitz syndrome bypassing cholesterol: Potential importance of pathway intermediates
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Le résumé fourni par la source
-unsaturated bile acids in plasma and urine of patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS), a defect in cholesterol biosynthesis resulting in elevated levels of 7-dehydrocholesterol (7-DHC), an immediate precursor of cholesterol. Using liquid chromatography - mass spectrometry (LC-MS) we have uncovered a pathway of bile acid biosynthesis in SLOS avoiding cholesterol starting with 7-DHC and proceeding through 7-oxo and 7β-hydroxy intermediates. This pathway also occurs to a minor extent in healthy humans, but elevated levels of pathway intermediates could be responsible for some of the features SLOS. The pathway is also active in SLOS affected pregnancies as revealed by analysis of amniotic fluid. Importantly, intermediates in the pathway, 25-hydroxy-7-oxocholesterol, (25R)26-hydroxy-7-oxocholesterol, 3β-hydroxy-7-oxocholest-5-en-(25R)26-oic acid and the analogous 7β-hydroxysterols are modulators of the activity of Smoothened (Smo), an oncoprotein that mediates Hedgehog (Hh) signalling across membranes during embryogenesis and in the regeneration of postembryonic tissue. Computational docking of the 7-oxo and 7β-hydroxy compounds to the extracellular cysteine rich domain of Smo reveals that they bind in the same groove as both 20S-hydroxycholesterol and cholesterol, known activators of the Hh pathway.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- Bile acid biosynthesis in Smith-Lemli-Opitz syndrome bypassing cholesterol: Potential importance of pathway intermediates
- Date Crossref
- 01/02/2021
- Éditeur
- Elsevier BV
- Type
- journal-article
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Où se fait cette recherche
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Swansea University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Manchester pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of California pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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UCSF Benioff Children's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Great Ormond Street Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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University College London pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Nihon University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Stanford University Departments of Biochemistry and Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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University of Gothenburg Department of Molecular and Clinical Medicine pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Karolinska Institutet Department of Medical Biochemistry and Biophysics pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Karolinska University Hospital Division of Clinical Chemistry pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Faculty of Biology Stem Cell & Neurotherapies pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
Swansea University, University of Manchester et University of California, avec 9 autres affiliations.
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