860 Targeting immunosuppressive macrophages overcomes PARP-inhibitor resistance in BRCA1-associated triple-negative breast cancer
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Background Despite objective responses to PARP inhibition and improvements in progression-free survival compared to standard chemotherapy in patients with BRCA-associated triple-negative breast cancer (TNBC), benefits are transitory. Methods Using high dimensional single-cell profiling of human TNBC, here we demonstrate that macrophages are the predominant infiltrating immune cell type in BRCA-associated TNBC. Through multi-omics profiling we show that PARP inhibitors enhance both anti- and pro-tumor features of macrophages through glucose and lipid metabolic reprogramming driven by the sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1) pathway. Results Combined PARP inhibitor therapy with CSF-1R blocking antibodies significantly enhanced innate and adaptive anti-tumor immunity and extends survival in BRCA-deficient tumors in vivo and is mediated by CD8+ T-cells. Conclusions Collectively, our results uncover macrophage-mediated immune suppression as a liability of PARP inhibitor treatment and demonstrate combined PARP inhibition and macrophage targeting therapy induces a durable reprogramming of the tumor microenvironment, thus constituting a promising therapeutic strategy for TNBC.
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Le contrôle bibliographique ouvert
DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.
- Titre Crossref
- 860 Targeting immunosuppressive macrophages overcomes PARP-inhibitor resistance in BRCA1-associated triple-negative breast cancer
- Date Crossref
- 01/11/2020
- Éditeur
- BMJ Publishing Group Ltd
- Type
- proceedings-article
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Où se fait cette recherche
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Dana-Farber Cancer Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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Harvard University pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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Medical University of South Carolina pays non établi dans la noticeUniversité ou école supérieure
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AC Camargo Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Brigham and Women's Hospital pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Beth Israel Deaconess Medical Center pays non établi dans la noticeÉtablissement de santé
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Medical Research Institute pays non établi dans la noticeStructure de recherche
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