Accès ouvert déclaré 2020 article

Identification of TNO155, an Allosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer

Matthew J. LaMarche, Michael G. Acker, Andreea Argintaru, Daniel P. Bauer, Julie Boisclair, Homan Chan, Christine Hiu-Tung Chen, Yingnan Chen, Zhouliang Chen, Zhan Deng, Michael M. Dore, Jianmei Fan, Peter Fekkes, Brant Firestone, Michelle Fodor, Jorge García‐Fortanet, Pascal D. Fortin, Cary Fridrich, J. Giraldes, Meir Glick, Denise C. Grünenfelder, Huia-Xiang Hao, Martin F. Hentemann, Samuel B. Ho, Andriana O. Jouk, Kang Zhao, Rajesh Karki, Mitsunori Kato, Nick Keen, Robert Koenig, Laura R. LaBonte, Jay F. Larrow, Gang Liu, Shumei Liu, Dyuti Majumdar, Simon Mathieu, Matthew J. Meyer, Morvarid Mohseni, Rukundo Ntaganda, Mark G. Palermo, Lawrence B. Perez, Minying Pu, Timothy M. Ramsey, John F. Reilly, Patrick Sarver, William R. Sellers, Martin Sendzik, Michael D. Shultz, Joanna K. Slisz, Kelly L. Slocum, Troy Smith, Stan Spence, Travis Stams, Christopher S. Straub, Victoriano Tamez, Bakary B. Touré, Christopher Towler, Ping Wang, Hongyun Wang, Sarah Williams, Fan Yang, Bing Yu, Ji-Hu Zhang, Suzanne Zhu

226Citations signalées, ce qui n’est pas une note de qualité

1Institutions déclarées

1Pays d’affiliation déclarés

Rattachement africain : us. Niveau de preuve : code pays fourni par la source.

Le résumé fourni par la source

SHP2 is a nonreceptor protein tyrosine phosphatase encoded by the PTPN11 gene and is involved in cell growth and differentiation via the MAPK signaling pathway. SHP2 also plays an important role in the programed cell death pathway (PD-1/PD-L1). As an oncoprotein as well as a potential immunomodulator, controlling SHP2 activity is of high therapeutic interest. As part of our comprehensive program targeting SHP2, we identified multiple allosteric binding modes of inhibition and optimized numerous chemical scaffolds in parallel. In this drug annotation report, we detail the identification and optimization of the pyrazine class of allosteric SHP2 inhibitors. Structure and property based drug design enabled the identification of protein–ligand interactions, potent cellular inhibition, control of physicochemical, pharmaceutical and selectivity properties, and potent in vivo antitumor activity. These studies culminated in the discovery of TNO155, (3 S,4 S )-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine ( 1 ), a highly potent, selective, orally efficacious, and first-in-class SHP2 inhibitor currently in clinical trials for cancer.

Ce résumé expose les affirmations des auteurs. BNTIC ne l’interprète pas comme une validation indépendante des résultats.

Le contrôle bibliographique ouvert

DOI retrouvé dans Crossref DOI retrouvé ; titre concordant.

Titre Crossref: Identification of TNO155, an Allosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer
Date Crossref: 10/09/2020
Éditeur: American Chemical Society (ACS)
Type: journal-article

Ce recoupement confirme des métadonnées liées au DOI. Il ne confirme ni la méthode ni les conclusions de l’étude, et il ne compte pas comme une seconde source scientifique indépendante.

Où se fait cette recherche

Novartis (United States) pays non établi dans la notice
Entreprise
Global Discovery Chemistry pays non établi dans la notice
Institution
Oncology Disease Area pays non établi dans la notice
Institution
Preclinical Safety Novartis Institutes for Biomedical Research pays non établi dans la notice
Structure de recherche
Protein Structure Group pays non établi dans la notice
Institution
Metabolism and Pharmacokinetics pays non établi dans la notice
Institution
Chemical and Pharmaceutical Profiling pays non établi dans la notice
Institution

Novartis (United States), Global Discovery Chemistry et Oncology Disease Area, avec 4 autres affiliations.

Une affiliation ne permet pas de déduire la nationalité d’un auteur.

Les sujets associés

Protein Tyrosine PhosphatasesGalectins and Cancer BiologyBioactive Compounds and Antitumor Agents

Lire en accès ouvert Consulter la publication primaire Ouvrir le DOI